鈣離子濃度變化與調節 節選八
⒈ 胞外骨鈣與血鈣的調節
在細胞外的體液和血液中，鈣離子的調節和平衡主要受兩種激素相互作用。一種由甲狀旁腺分泌的甲狀旁腺素 (PTH)，腸鈣吸收不良或飲食中缺乏鈣，人體就會出現生理性鈣透支、血鈣水平下降到一定阈值時，就會促使甲狀旁腺分泌甲狀旁腺素。甲狀旁腺素具有破骨作用，将骨骼中的鈣反抽調出來，它促進溶骨抑制成骨，使腎對鈣的重吸收增加、排除減少，從而增加細胞外遊離鈣離子濃度；另一種是當血鈣水平增高時由甲狀腺C細胞分泌降鈣素，降鈣素的生理作用是抑制骨吸收，同時抑制甲狀旁腺激素和活性維生素D的活性，它抑制鈣的重吸收、促使鈣鹽沉積骨基質以降低血鈣水平。
骨骼通過不斷的成骨和溶骨作用使骨鈣與血鈣保持動态平衡。
⒉ 胞外與胞内Ca2＋的交換
胞外Ca2＋與胞漿Ca2＋的交換包括胞外Ca2＋的内流和胞漿Ca2＋的外排。
⑴ 細胞外Cao2＋的内流
細胞膜有兩類内流的鈣通道，當膜去極化或受激動劑作用時,即可引起鈣順着電化學梯度的内流。電壓依賴性鈣通道(VDC)： 其活動受膜電壓變化的影響，當膜去極化時,可以使VDC開放，從而發生鈣内流。受體操縱性鈣通道(ROC)：當遞質、激素或激動劑激發受體後,可引起受體操縱性鈣通道開放,促進鈣内流。
⑵ 細胞内Cai2＋的外排
鈣外排途徑主要有兩種, 鈣泵與Na＋-Ca2＋交換體。
鈣泵：由于Ca2＋泵活性依賴于ATP與Mg2+的結合，所以又稱為Ca2+-Mg2+-ATP酶。Ca2+泵分布在細胞質膜,線粒體内膜,内質網樣囊膜上，細胞内Ca2+的排出是由質膜Ca2+泵完成的。質膜Ca2+泵逆濃度梯度将Ca2+排到細胞外或使其進入細胞器中。逆電化學梯度外排需要耗能、消耗三磷酸腺苷(ATP),每消耗1 mol/L ATP可轉運2 mol/L Ca2+。鈣泵在鈣外運中以及在内質網／肌質網的鈣攝取或釋放中起着重要作用。
Na＋/Ca2＋交換體：Na＋／Ca2＋交換體主要存在于胞漿膜、細胞器膜，以Na＋出入細胞的方向作為鈉鈣交換電流的方向，鈉鈣交換體(NCX)具有正向型和反向型兩種狀态， 正向型的功能是按3 Na＋：l Ca2＋模式與3個Na＋結合，然後通過NCX變構将Na＋轉運到細胞内，接着與細胞内的1個Ca2＋結合，再由NCX變構将Ca2＋轉運出細胞外。反向型的功能是以1Na＋：lCa2＋模式轉運Na＋外排Ca2＋内流。
胞漿膜上的Na＋-Ca2＋交換體參與了細胞内鈣的内運和外排。
⒊ 胞内細胞器與胞漿Cai2＋的調節
胞内細胞器主要包含内質網(ER)／肌質網(SR )和線粒體，細胞内Cai2＋既可以遊離鈣形式貯存于細胞器，也可以蛋白結合鈣的形式貯存于細胞器。細胞器Cai2＋濃度高于10－3mol/L，稱為"鈣庫"理所當然。細胞内Cai2＋與蛋白結合的緩沖物可降低胞漿Cai2＋，也可由結合狀态解離Ca2＋而提高胞漿遊離Cai2＋，使細胞内鈣保持動态平衡。
⑴ 内質網／肌質網Cai2＋的釋放與攝取
①内質網／肌質網Cai2＋的釋放 ER/ SR具有三磷酸肌醇(IP3)和雷諾丁受體(RyR)兩種鈣釋放通道，兩者對Cai2＋的釋放機制不同。IP3的主要功能是引發内質網儲存的Ca2+轉移到細胞漿中，使胞漿中遊離Cai2＋濃度升高。靜止期細胞内遊離鈣的濃度水平很低，保持在10-8～10-7mol/L，當細胞内遊離鈣離子的濃度上升到10-6 mol/L的水平時，就會誘發細胞反應。這樣，細胞漿中的Cai2＋濃度的少量升高就會誘導細胞反應，造成這種上升的原因是細胞器鈣庫儲存的鈣離子被釋放，而不需要細胞外大量的Ca2+。
Rouxel［3，p209］認為IP3R有低親和态受體(RL)和高親和态受體(RH) 兩種狀态，使前者激動時才能引起Ca2＋釋放。當胞漿Cai2＋較低時，IP3R由高親和态轉變為低親和态，從而使Cai2＋釋放；當胞漿内Cai2＋升高到一定程度時，低親和态又轉變為高親和态，Cai2＋停止釋放。如此反複，形成了細胞内鈣振蕩和鈣波。
鈣釋放通道中的另一RyR［3,p210］為跨膜蛋白，RyR離子通道存在于多種細胞中。其C末端四葉式結構形成鈣離子通道，Ca2＋結合位點分布在遊離于胞漿中的N末端上。當電壓依賴性鈣通道開放，少量内流Ca2＋與RyR上的Ca2＋結合位點結合而觸發ER／SR釋放Ca2＋。于是産生鈣誘發鈣釋放(CICR)的機制，大量Cai2＋從ER/SR内釋放出來。
②内質網／肌質網Ca2＋的攝取 ER/SR膜中也存在着一種Ca2＋-ATP酶，此Ca2＋泵被激活後，從胞漿中攝取Cai2＋進入ER/SR，對Cai2＋的主動攝取既有助于ER/SR儲存大量的Cai2＋，又可以迅速降低胞漿中Cai2＋的濃度，使肌肉得到舒張。肌漿網Ca2＋攝取主要由Ca2＋泵來完成.肌漿網Ca2＋釋放主要由IP3R受體系統和RyR受體系統調控。
③IP3R 和RyR 兩系統的關系［3，p211-2］IP3R和RyR兩者在結構和功能上有很大的相似性；它們都為跨膜蛋白，都由四個相同的亞單位組成的四葉式結構，均含鈣通道，均需Ca2＋參與。但它們也有很大的區别，分屬兩個不同的系統：a.兩者具有不同的特異性激動劑和拮抗劑。IP3、肝素分别激動、拮抗IP3R；咖啡因、環腺苷二磷酸核糖、普魯卡因、钌紅等分别激動和拮抗RyR；b.它們适宜的pH值不一樣：IP3R堿性環境下活性較高，pH值為9.0～9.5；RyR堿性環境下活性較低，pH值6.7為最适，；c.兩受體對鈣的敏感性也不一：正常情況下，一個系統處于“備用”狀态，另一系統作啟動。在意外情況下，一個系統出現故障，另一個系統可啟動以保證細胞的正常信号傳導。
⑵ 線粒體Cai2＋的攝取與釋放
梁晚益等［4，p357］研究認為，線粒體具有完整的一套Ca2+轉運系統。線粒體Cai2＋攝取有兩條路徑： a.Cai2＋單向轉運體(MCU)；b.快速攝取模式(RaM)。單向轉運和快速攝取形成線粒體Ca2＋内流機制；線粒體鈣釋放也有三條途徑：a.鈉離子依賴性釋放途徑；b.鈉離子不依賴性釋放途徑；c.線粒體通透性轉換孔(PTP)。單向轉運和快速攝取形成線粒體Ca2＋内流機制；鈉依賴與鈉不依賴外流及通透性轉換形成線粒體Ca2＋外流機制。
①線粒體Cai2＋攝取［4，p357］ Ca2＋單向轉運體是線粒體Cai2＋攝取途徑，Ca2＋先與線粒體外膜上的轉運激活位點結合，激活轉運位點導緻粘合大量Ca2＋，然後Ca2＋通過單向轉運體轉運進線粒體内。
快速攝取模式是線粒體另一攝取Cai2＋的途徑，線粒體能随着胞漿Cai2＋濃度脈沖式的變化而非常快速地攝取Cai2＋，故被稱為快速攝取模式。快速攝取模式對Ca2＋的轉運是通過一種轉運複合體進行的，轉運複合體對Ca2＋的傳導性，具有周期性變化的特點。轉運複合體在靜息狀态時對Ca2＋的傳導性較高，當一個Ca2＋脈沖所導緻的線粒體外Ca2＋濃度升高時，轉運複合體攝取Ca2＋，同時傳導性随即降低。當脈沖結束線粒體外Ca2＋濃度下降時，傳導性又重新升高，準備下一輪脈沖攝取Ca2＋。
②線粒體Cai2＋釋放［4，p358］ Na+依賴性Ca2＋釋放是指線粒體内的Cai2＋與胞漿的Na+， 以Ca2＋／n Na+（n≤2）的方式進行交換，Cai2＋外流進入胞漿，Na+則進入線粒體内。Na+不依賴性Ca2＋釋放的實質，是一種Ca2＋/nH＋（n≥2）交換轉運，所有組織都具有Na+依賴性與不依賴性Ca2＋釋放兩條路徑，但還存在一定的組織差異性。
線粒體通透性轉換孔是一種Cai2＋釋放途徑，它的實質是一種通道複合體。lchas（1997）研究表明PTP具有亞通透、高通透和關閉三種狀态。
當線粒體Cai2＋濃度與pH都升高時PTP轉為亞通透狀态，即進行Ca2＋誘導性Ca2＋釋放（CICR)。除此之外它還具有以下特點：a.在亞通透狀态下，線粒體隻允許小于300Da分子量的物質自由進出；b.不導緻線粒體腫脹；c.受胞漿或線粒體懸浮介質中Ca2＋脈沖速率的間接調控而與Ca2＋濃度無關。
高通透狀态的線粒體通透性轉換(MPT)，它與調節細胞死亡有關。當發生MPT時，線粒體允許小于5000Da分子量的物質自由進出，Ca2＋全部釋放，膜電位完全永久消失，線粒體腫脹破壞。
③線粒體Cai2＋對細胞生死的調節［4，p359］ 最新研究表明線粒體鈣超載是細胞死亡的根本原因。不論何種原因産生的胞質鈣濃度升高，都可能首先導緻線粒體鈣積聚與超載，并最終使線粒體PTP持久開放，線粒體腫脹破壞，大量Cai2＋釋放，細胞能量耗竭。導緻多種蛋白水解酸、磷脂酶激活，使細胞膜崩解、細胞壞死。另一種情況，線粒體Ca2＋升高時，如果PTP隻是短暫的開放，并且線粒體能夠維持細胞能量的供應，細胞不會馬上壞死。一旦線粒體釋放凋亡誘導因子(AIF)、細胞色素C等破壞性分子, 兩者其一便會導緻細胞凋亡。
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