化療反應之三：骨髓抑制，你完全了解了嗎？
化療後骨髓抑制
01
骨髓造血情況簡介
骨髓是人體内主要造血器官，包括造血細胞和造血微環境 2大部分。
造血細胞由造血幹細胞、造血祖細胞及各系前體細胞等組成。
造血幹細胞( HSCs) 是骨髓中從卵黃囊全能間葉細胞 分化來的最原始的造血細胞，具有高度自我更新和自 我複制能力，并進一步分化為各系造血祖細胞( HPCs) 。HSCs 保護造血系統免于各種不同危機下的耗竭，對各種細胞毒性藥物和放射線較 HPCs 有更強的抵抗能力。HPCs 則有着有限的自我更新能力，其增生和分化滿足正常造血及各種造血危機如失血、溶血或感染時血細胞的需求。
造血細胞的增殖分化及成熟受衆多細胞因子的調節，包括幹細胞因子( SCF) 、促紅細胞生成素( EPO) 、粒細胞集落刺激因子( G-CSF) 及白介素-1 ( IL-1) 、IL-6 等刺激各種祖細胞增殖的正性調控因子及幹擾素-γ (IFN-γ) 、腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 、巨噬細胞炎性蛋白-1α( MIP-1α) 等起抑制作用的負性調控因子，兩者互相制約，維持體内造血功能的恒定。
造血微環境由骨髓基質細胞、微血管、神經和基質細胞分泌的細胞因子構成，是造血幹細胞賴以生存的場所，也是調控造血的中心環節 。
02
骨髓抑制分類
骨髓抑制分為急性骨髓抑制和潛在骨髓損傷 2 種類型 。
急性骨髓抑制與HPCs 耗竭有關，潛在骨髓損傷則與HSCs 的自我更新能力受損有關。
大多數化療藥物如烷化劑、嘧啶類似物、蒽環類、亞硝脲類、甲氨蝶呤、絲裂黴素 C 等及中 － 高劑量放射線，對骨髓具有高度毒性，可出現急性骨髓抑制的發生。通常在放、化療結束後很短時間内發生，往往可以通過造血生長因子 ( HGFs) 的應用促進骨髓造血恢複。
一些急性骨髓抑制的患者則發展成為潛在的骨髓損傷，通常發生于對 HSCs 具有高選擇性毒性的藥物如卡鉑、白消安、卡氮芥等及大劑量放療時。
與急性骨髓抑制不同，由于 HGFs 等的應用，潛在骨髓損傷的患者在 HSCs 儲備減少的情況下仍具有正常的血細胞計數，使長期潛在的骨髓損傷進一步遮蔽，臨床上易被忽視。
潛在骨髓損傷的發生可能與HSCs 凋亡的誘導、骨髓基質的破壞、HSCs 衰老的誘導（最為關鍵的機制） 。
03
骨髓抑制分級
04
影響化療後骨髓抑制的因素
性别、年齡:
性别對不良反應影響不大，男性略高于女性。
骨髓抑制随年齡的增大發生率降低，這可能因為年齡越小，細胞生長越旺盛，對藥物不良反應越敏感。
張菁等對 78 例Ⅳ骨髓抑制惡性腫瘤患者調查發現，70 歲以上和 70 歲以下發生Ⅳ度骨髓抑制的比率無差異。
化療藥物類:
損傷 DNA 的藥物骨髓抑制作用最強，損傷 RNA 的藥物次之，而影響蛋白合成者最小。
常見的多西紫杉醇的Ⅳ度骨髓抑制的發生率達 55% ，紫杉醇的發生率為 47% ，順鉑 ＞ 3mg /kg 時骨髓抑制的發生率約 40%。
多程化療及放療史:
多程化療和放療極大地損傷了患者的骨髓儲備功能，使骨髓抑制更容易發生，而且抑制程度更嚴重。
前白蛋白：
前白蛋白(PAB)，由肝細胞合成，是 一種載體蛋白，能與甲狀腺素結合，半衰期很短，測定可了解蛋白質的營養不良、肝功能不全。研究結果顯示，前白蛋白為骨髓抑制的保護因 素，可能與前白蛋白反映其患者良好的營養狀況和肝功能有關。
營養不良：
張亞茹等研究中，有營養風險組患者不良反應有增加的趨勢，且Ⅳ度的貧血和血小闆減少出現在有營養風險組。合理有效的營養支持可以改善機體的免疫功能和減輕化療帶來的消化道反應及骨髓抑制。
骨轉移：
骨轉移所損傷的骨組織常為骨盆、椎骨等紅骨髓集中的中軸骨，不僅易造成骨折、骨痛等症 狀，且理論上可破壞骨髓造血功能，放化療時可能會伴随更嚴重的骨髓抑制現象。
抗生素：
本身亦會引起骨髓抑制，研究證實半合成青黴素、頭孢菌素類及新合成唑烷酮類抗生素利奈唑胺等對骨髓粒-巨噬細胞集落單位(CFU-GM) 的生長有抑制作用，進而導緻骨髓抑制發生。
汪曙紅等研究認為， 對骨髓抑制的影響因素主要有: 高劑量化療、高毒性化療、KPS 評分、化 療前患者白細胞水平較低還有骨髓轉移。其中高劑量化療還有高毒性化療這兩個因素，能夠決定骨髓 抑制程度的深淺。
激素對骨髓抑制有一定的掩蓋現象，對化療期間的患者要密切觀察，及時應用升白藥及抗感 染治療。
05
不同化療藥物的骨髓抑制特點
能引起全血性減少的藥物(如亞硝脲 類、絲裂黴素、放線菌素 D 等)引發骨髓抑制的幾率大，其中損傷DNA 的藥物骨髓抑制作用最強， 損傷 RNA 的藥物次之，而影響蛋白合成者最小。
卡鉑、健擇還有蒽環類藥物等都具有比較高的血液毒性，其中健擇對于血小闆的影響效果最為嚴重。
李德愛等研究認為骨髓抑制發生率主要是由烷化劑、抗代謝抗腫瘤藥物和鉑類藥物引起。植物抗微管藥物、抗腫瘤抗生素對于引起骨髓抑制不良反應的發生, 在總體上是弱于烷化劑、抗代謝抗腫瘤藥、鉑類藥抗腫瘤藥物。
王大志等研究表明，對于抗腫瘤藥來說，化療 期間發生骨髓抑制危險程度由高到低依次為抗腫瘤 抗生素、抗代謝藥物、金屬絡合物、烷化劑、植物來源作用于微管蛋白質系統抗腫瘤藥。
骨髓抑制的嚴重程度也與給藥方式有關。如采用大劑量沖擊治療的方法，在停藥4天左右出現白細胞下降，一周後開始回升，呈現短期毒性，如環磷酰胺、鹽酸氮芥等；用藥1~2周左右出現白細胞下降的稱為中期毒性，如長春新堿、甲氨喋啶、阿糖胞苷、喜樹堿等；也有的表現延期慢性毒性，出現骨髓抑制在用藥開始後一月左右，如絲裂黴素、卡莫司汀等。
06
化療後骨髓抑制的治療
有文獻報道， 與Ⅳ度骨髓抑制有關的治療相關性死亡率可達 4%~12%。
Ⅰ度骨髓抑制不需特殊處理，也不會影響化療的進行，常可以自然恢複。Ⅱ ～ Ⅲ度需積極處理，Ⅳ度骨髓抑制除需積極處理外，還需對患者進行綜合護理和保護性隔離。
重組人粒細胞集落刺激因子( rhG-CSF)的使用: 集落刺激因子主要刺激 G0 期粒系祖細胞，促進其增殖、分化及成熟，促進骨髓中中性粒細胞和幹祖細胞釋放于外周血中， 從而減少粒細胞缺乏的發生。
抗生素的使用:當發生Ⅳ度骨髓抑制，特别是中 性粒細胞低于 0. 5 × 109 /L，超過 5 天以上，95% 以上患者會發 生重症感染，此時需适當應用抗生素預防感染，當出現發熱時，應立即抽血培養，行藥敏試驗，并給予高效廣譜抗生素治療。
2011 年 NCCN 指南指出: 對中-高危感染風險患者，包括接受高劑量 化療及預期粒細胞缺乏持續超過 7 d 的血液系統腫瘤患者，推薦預防性應用氟喹諾酮類抗生素。考慮到微生物耐藥風險，低危感染風險患者，如接受标準化療的實體瘤及預期粒細胞缺乏少于 7 d 的患者不推薦預防性應用氟喹諾酮類抗生素。而對于已經出現感染發熱的患者，進行相關評估後經驗性應用以下廣譜抗生素: 單藥-頭孢他啶、頭孢吡污、亞胺培南、美羅培南; 聯合 用藥 － 氨基糖苷類 + 抗銅綠假單孢菌β内酰胺類，必要時聯合萬古黴素。而獲得病原學證據的則更換為相應敏感的抗生素。
血小闆減少及出血的防治:
主要治療手段是IL-11 、血小闆生成素( TPO) 及輸注血小闆。
血小闆輸注：反複多次輸 血的患者，易導緻血小闆抗體的産生，其機制是産 生同種免疫，包括 ABO 血型不合、人類白細胞抗原不 合、血小闆特異性抗原不合等，引起血小闆破壞加速， 導緻血小闆輸注無效。
造血幹細胞移植： 嚴重骨髓抑制還可以通過造血幹細胞移植治療，有同基因造血幹細胞移植、異基因造血幹細胞移植及自體造血幹細胞移植 3 種。目前常用的異基因造血幹細胞 移植( Allo-HSCT) ，在單基因造血幹細胞移植系統、移 植後複發、移植物抗宿主的基因水平機制的研究及克 服策略、針對老年人進行的“微移植”( mini-HSCT) 等 方面均取得了重大進展。
此外，在 Allo-HSCT 基礎 上發展起來的非清髓性異基因造血幹細胞移植在非清 髓性預處理、混合性嵌合體漸進植入及移植前後的免疫治療等方面亦取得較大創新及突破。
中藥預防放化療所緻毒副反應的效果已被臨床證 實。
從對治療的靈敏程度比較，依次為：II>III>I>IV。其中可能的解 釋為：患者本身對化療藥物的反應程度不高（I）或治療效果過差 （IV），都會影響機體對治療藥物的效應。
07
骨髓抑制的預防用藥
預防性使用 G-CSF 應遵循嚴格的臨床指征，根據《中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南》及《NCCN 骨髓生長因子指南( 2016) 》，需預先根據患者的疾病狀況及化療方案對發生粒細胞缺乏伴發熱( FN) 的風險進行評估，當風險等級為高度時，推薦預防性應用 G-CSF ; 而當風險等級為中度時，還須結合患者的自身因素，對 FN 發生的風險做出整體評估，以決定是否預防性使用 G-CSF; 風險等級為低度時，則不推薦常規預防性用藥。
目前認為，和治療性使用 G-CSF 的機制不同，預防性使用 G-CSF 時，其作用具有“雙峰效應”，即前期刺激外周成熟的中性粒細胞釋放入血，後期刺激骨髓中的原始造血細胞增殖分化，生成更多的中性粒細胞。
給藥時機：不推薦 GCSF與化療同時進行，預防性使用 G-CSF 應在化療結束後次日至 3 ～ 4 d 開始。
新的防治研究進展：
SCF 又稱肥大細胞生長因子，是由骨髓基質細胞産生的，其作用的發揮依賴于與受體 c-kit 的結合，進而啟動相應信号轉導通路，調控細胞的增殖分化。
Zhang 等應用重組小鼠白細胞介素 － 1 受體拮抗劑 ( rMuIL-1Ra)對接受 5-Fu 化療藥物的小鼠進行體外實驗研究，結果發現，IL-1Ra 的預防性應用通過增加在 G0 期滞留的幹/祖細胞的比例，延緩細胞進入 S 增殖期而對小鼠骨髓起到保護作用。而外源性注射 rMuIL-1Ra 可以引起小鼠體内IL-1β 水平 的升高，進而加快化療後血小闆減少的恢複。
研究發現，非甲基化的胞嘧啶鳥嘌呤二核苷酸基序的寡核苷酸( CpG-ODN) 聯合應用羅莫肽，能刺激人外周血單個核細胞分泌調節免疫的細胞因子如 IL-12 等，低劑量 IL-12 具有造血保護作用，能減弱緻死或亞緻死劑量放療引起的急性骨髓抑制。
Zhang 等證明了 CpG-ODN 通過刺激免疫細胞分泌細胞因子，引發各種造血因子介導的造血及活化 NF-κB 的放療保護作用，進而降低骨髓原始造血細胞的損傷及重建全身放療後的造血生成。
Lu 等研究證實，IFN2-γ 誘導的單核因子在接受 5-Fu 化療的小鼠身上被顯著激活，從而導緻骨髓抑制，其機制可能與激活間充質細胞的 p70 S6K andErk1 /2 信号途徑及抑制 HPC 的 STAT5 磷酸化有關。這一研究為今後的治療提供了新的策略。
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