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徐金富教授等：新冠病毒XBB突變株的由來、特點和可能導緻的臨床應對挑戰

1、流行病學：

國際

XBB是BA.2突變株BJ.1 (BA.2.10.1.1)和BA.2.75 (BA.2.75.3.1.1.1)的重組毒株，而不是來自于單一突變（圖1）。2022.8月中旬首次在印度發現（圖2）[1]。

圖1 新冠病毒進化路線圖

圖2 來自全球共享流感數據倡議組織（GISAID）的奧密克戎毒株的頻率檢測

美國疾控中心（CDC）于2022年12月30更新的最新新冠毒株檢測數據，XBB.1.5突變株已經占到美國新檢出毒株的40.5%，并且約是一周前的2倍、2周前的4倍（圖3）。

圖3 美國CDC新檢出新冠毒株的分布

根據全球共享流感數據倡議組織(GISAID)的數據，截至2022年12月31日，XBB.1.5已在至少74個國家和地區被發現。

國内

2022年12月20日國務院聯防聯控機制新聞發布會上，中國疾控中心病毒病所所長許文波提及，國内已在3個省11個病例中檢出XBB亞分支，BQ.1和XBB在我國尚未形成優勢傳播，目前還是以BA.5.2、BF.7為主，但其傳播優勢會逐漸增加，與BA.5.2和BF.7以及其他50多個輸入的亞分支，可能會形成一個共循環。

12月30日，陳賽娟院士團隊的研究表明，針對 2022 年秋冬季上海地區新冠病毒感者的 369 份病毒基因組數據進行測序，鑒定出一系列Omicron變異株，包括25例XBB毒株；這25株XBB中，96%的XBB病例（24/25）為境外輸入病例（圖4）[2]。

圖4 Omicron變異株分布情況

1月3日，杭州市疾控中心發布消息稱，在閉環管理的入境人員中檢測出了XBB、BQ.1、BQ.1.19等奧密克戎進化分支病毒株。

2、更強的免疫突破特點：

XBB亞型的變異峰值位點有14個，其中包括N端結構域（NTD）中的5個位點，以及受體結合結構域（RBD）中的9個突變（圖5）[1]。RBD上的大量突變使XBB亞型毒株獲得了更強的免疫逃逸能力。

圖5 XBB毒株突變示意圖

曹雲龍、謝曉亮教授團隊的研究表明，XBB是目前對已知的抗體逃避性最強的毒株，遠遠超過BA.5 [3]。

Raj Rajnarayanan教授團隊量化了免疫逃逸的嚴重程度，以Omicron BA.2（0.33）為參照，BA.4/5約為0.43；BF.7約為0.6；而XBB超過了0.9 [4]。

XBB.1.5的免疫逃逸能力與XBB相似，但Andrew Pekosz教授表示XBB.1.5還具有一個額外的突變F486P，使其與ACE2受體的結合更緊密，可以更好地與細胞結合，這使得XBB.1.5毒株更容易造成感染。曹雲龍教授的研究亦支持相似觀點[5]。

3、臨床處置上的可能挑戰：

XBB可能會導緻接種過疫苗或既往感染人群繼續感染，且傳染速度可能會超過目前國内流行的毒株。曹雲龍教授表示，以疫苗接種獲得的抗體效力看，近期在全球範圍内流行的BQ.1.1.10、XBB等對于三針滅活疫苗（CoronaVac）接種者的血漿顯示出嚴重的逃逸能力；即使是接種三針疫苗後又感染BA.1、BA.2、BA.5乃至BF.7的康複者，其血漿對于最新的XBB等突變株的中和滴度也較弱（圖6）[5]。何大一教授團隊的研究表明XBB對當前的新冠疫苗（包括針對突變株的二價mRNA疫苗）構成了嚴重威脅[1]。這意味着我國感染過BA.5.2和BF.7毒株的人在BQ.1和XBB兩個新變異毒株流行時，可能會重複感染。此外，上述兩位學者的研究還均發現BQ.1和XBB毒株會使幾種中和早期奧密克戎的單克隆抗體失效[1,5]。2023年1月3日，Fred Hutch研究所的HHMI研究員Jesse Bloom在社交媒體發布相關數據，顯示XBB.1.5毒株是美國目前傳播系數最高的變異毒株（圖7）[6]。

圖6 XBB.1.5表現出增強的hACE2結合和強烈的抗體逃避

圖7 Bloom團隊相關表述截圖

緻病力可能與目前的毒株類似。當前尚無證據表明，與現階段的流行株相比，XBB相關變異株（包括XBB.1.5）會造成其他不同的臨床症狀。許文波所長介紹，BQ.1和XBB的緻病力與奧密克戎其他系列變異株沒有明顯區别，重症率和死亡率在流行BQ.1和XBB的國家也沒有增加。歐洲疾病預防和控制中心發布的《SARS-CoV-2 variants of concern as of 21 December 2022》認為目前暫無證據表明XBB變異株對嚴重性有影響（圖8）[7]。

圖8 歐洲疾病預防和控制中心相關截圖

來自美國CDC的數據表明，近期病例報告數及病例死亡數仍較為平穩，但近期病例住院人數有一定上升，尤其是70歲以上人群[8]。盡管目前尚無證據表明這和奧密克戎變異株XBB有關，但這可能提示需要重點關注老年人群。

新冠毒株以攻擊呼吸道為主，可能會累及到下呼吸道和胃腸道，甚至是其它器官。近日網上所傳的XBB更容易攻擊心腦血管及胃腸道的言論尚無研究數據支持。目前認為XBB仍以侵犯呼吸道為主。新冠相關毒株主要與ACE2受體結合而緻病，而ACE2受體廣泛表達于身體各組織，包括心腦血管、胃腸道以及肺等。因此新冠相關毒株，包括XBB都有可能累及胃腸道造成影響，導緻腹瀉等症狀。但暫時無法得出XBB變異株更易導緻心腦血管及胃腸道症狀的結論。

綜上所述，根據已有的研究數據，XBB相關變異株在臨床診療過程的要求中可能不會有較大變化。但應當關注以下問題：

1）其免疫突破特點可能造成的重複感染問題；

2）XBB可能對大多數前期開發的單克隆抗體的中和作用完全或部分耐藥，這可能影響臨床治療及藥物開發；

3）XBB是否有特征性的臨床表現或臨床預後有待進一步觀察；

4）目前仍應重點關注老年人群；

5）需要持續監測新冠毒株的流行及變異情況。

參考文獻或網址（可上下滑動浏覽）

1.Wang, Q., et al., Alarming antibody evasion properties of rising SARS-CoV-2 BQ and XBB subvariants. Cell, 2022.

2./fmd/EN/10.1007/s11684-022-0981-7

3./content/10.1101/2022.09.15.507787v3

4.https://twitter.com/RajlabN/status/1577473842049597441/photo/1

5./content/10.1101/2023.01.03.522427v1

6.https://twitter.com/jbloom_lab/status/1610007583749967872

7./en/covid-19/variants-concern

8./covid-data-tracker/#datatracker-home

作者：徐金富 錢浩 - 同濟大學附屬上海市肺科醫院；同濟大學醫學院呼吸病研究所

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