同型半胱氨酸的臨床意義
同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸代謝過程中重要中間産物。目前認為高Hcy血症是體内葉酸和維生素B12缺乏的敏感指标，是心血管疾病的獨立危險因素。動脈粥樣硬化者中，高Hcy血症患病率為13－47％。在心血管疾病高發的今天，評價血Hcy繼而進行針對性的處理具有非常重要的臨床意義。
一、影響同型半胱氨酸水平及測量結果的因素
血漿中Hcy約70%與白蛋白結合，為結合型。其餘的遊離型則主要以二硫同型半胱氨酸和以二硫鍵結合的同型半胱氨酸-半胱氨酸化合物形式存在，隻有少量以還原型存在于血漿中，我們通常所指的是總Hcy濃度。
影響Hcy水平最主要的因素莫過于遺傳與營養缺乏。遺傳因素主要包括N5甲基四氫葉酸轉甲基酶及胱硫醚-β-合成酶基因突變。葉酸、維生素B12和B6等缺乏也可導緻高Hcy血症。可影響Hcy的因素見表1，許多藥物對Hcy也有影響（表2）。健康人少量進餐不會影響Hcy水平，但進食高蛋白餐後6－8小時Hcy水平可升高10－15％，這或許可解釋Hcy的日間變異，清晨水平較低，而夜間較高。Hcy季節間變異較小。卧位Hcy水平低于坐位，或許可以解釋同一急性心肌梗死患者急性期與恢複期Hcy的差别。血清Hcy水平略高于血漿。抽血後不同的離心測量時間和不同的抗凝劑對測量結果也有影響，血透對Hcy影響不大。
不同年齡Hcy升高的主要原因也存在差異。新生兒Hcy升高主要由于維生素B12缺乏或胱氨酸尿症引起。兒童則由于葉酸和維生素B12缺乏。成年人高Hcy血症主要由于不良的生活方式、以及低葉酸、維生素B12飲食、MTHFR C 677T基因多态性導緻。老年人除上述原因外還有藥物及腎功能損害參與。
不同水平Hcy升高其主要原因也有不同。Hcy輕度升高（15–30 μmol/L）主要是由于不良的飲食生活習慣、MTHFR C 677T基因多态性、輕度的葉酸和維生素B12缺乏、輕度腎功能受損、藥物及檢驗誤差引起。中度升高（30–100 μmol/L）主要由于中重度葉酸、維生素B12缺乏及腎功能不全引起。重度升高（＞100 μmol/L）主要由于嚴重的維生素B12缺乏和胱氨酸尿症導緻。總體而言大多數人高Hcy血症是由于葉酸、維生素B12缺乏和腎功能不全導緻。食物中常規補充葉酸人群，維生素B12和腎功能的影響則是主要的。
表1、影響hcy水平的因素
| 原因 |
效應 |
原因 |
效應 |
| 遺傳因素 |
酒精攝入 |
↑↓ |
|
| 胱氨酸尿症 |
↑↑↑ |
運動 |
（↑）↓ |
| 胱硫醚β-合酶缺乏 |
↑ |
臨床情況 |
|
| Down綜合征 |
↓ |
葉酸缺乏 |
↑↑ |
| MTHFR C 677T多态性 |
↑ |
維生素B12缺乏 |
↑↑↑ |
| 生理因素 |
維生素B6缺乏 |
↑ |
|
| 年齡增長 |
（↑） |
腎功能衰竭 |
↑↑ |
| 男性 |
（↑） |
增生性疾病 |
↑ |
| 妊娠 |
↓ |
甲狀腺功能減退 |
↑ |
| 絕經後 |
（↑） |
甲狀腺功能亢進 |
↓ |
| GFR下降 |
（↑） |
糖尿病早期 |
↓ |
| 肌肉容積增加 |
（↑） |
糖尿病晚期 |
↑ |
| 生活方式 |
銀屑病 |
增加 |
|
| 規律攝入維生素B6，B12、B2、葉酸 |
↓ |
系統性紅斑狼瘡 |
增加 |
| 吸煙 |
（↑） |
惡性腫瘤 |
增加 |
| 咖啡 |
（↑） |
移植後 |
增加 |
注：↓Hcy水平下降；（↑）在給定範圍内增加；↑、↑↑、↑↑↑分别指不同程度的升高，即15–30 μmol/L, 30–100 μmol/L和100 >μmol/L
表2、影響血Hcy水平的藥物
| 藥物 |
效應 |
藥物 |
效應 |
| 葉酸拮抗劑 |
Creatine |
↓ |
|
| 甲氨喋呤 |
↑ |
左旋多巴 |
↑ |
| 甲氧苄啶 |
↑ |
巯基複合物 |
|
| 抗驚厥藥物 |
↑ |
青黴素 |
↓ |
| 消膽胺 |
（↑） |
N乙酰半胱氨酸 |
↓ |
| 維生素B12拮抗劑 |
美司鈉 |
↓ |
|
| 氧化亞氮 |
↑↑ |
性激素及類似物 |
|
| 一氧化氮 |
ND |
雌激素（絕經後） |
↓ |
| 二甲雙胍 |
（↑） |
雄激素 |
↑ |
| H2受體拮抗劑 |
ND |
他莫西芬 |
↓ |
| 奧美拉唑 |
ND |
氨基導眠能 |
↑ |
| 維生素B6拮抗劑 |
其他藥物 |
||
| 煙酸 |
↑ |
甜菜堿 |
↓ |
| Azauridine |
↑ |
環孢A |
↑ |
| 茶堿 |
↑ |
辛伐他汀 |
↓ |
| 異煙肼 |
ND |
貝特類 |
↑ |
| 可以産生Hcy的藥物 |
利尿劑 |
↑ |
|
| 腺苷類似物 |
↓ |
二、同型半胱氨酸與心血管疾病
高Hcy血症和多種臨床疾病相關。人們注意到遺傳性胱氨酸尿症患者易患血栓性疾病後，Hcy和心血管疾病的關系成為研究的熱點。
流行病學研究發現，Hcy水平和心血管危險因素及心血管疾病相關。高Hcy與反映動脈粥樣硬化臨床前期病變的IMT增厚相關，同時也可能是高血壓及妊娠高血壓的一個危險因素。在Framingham的一項研究中發現，非空腹Hcy水平在平均年齡為70歲的老年人中是腦卒中的獨立危險因素，調整了年齡、性别、收縮壓、糖尿病、吸煙、房顫和冠心病史，Hcy水平在上四分位數與下四分位數者腦卒中相對危險為1.82（95%CI, 1.14-2.91)。Framingham系列研究還顯示了高Hcy血症與顱外動脈狹窄、血管性癡呆、Alzheimer’s病、骨折和慢性心力衰竭相關。荷蘭進行的一項針對7983名研究對象的短期随訪表明，Hcy>18.6μmol/L者發生心肌梗死和腦卒中的相對危險度分别為2.43（95%CI, 1.1-5.35)和2.53（95%CI, 1.19-5.35)，在高血壓患者中相關性更明顯。
既然流行病學研究提示Hcy與心血管疾病相關，因此引發人們對于補充葉酸和維生素B12、B6能否降低心血管事件的探讨。既往有腦卒中病史患者的VISP研究沒有發現常規補充葉酸、維生素B12和B6能夠降低再發腦卒中的風險。2005年發表的NORVIT發現，包括葉酸在内的大劑量B族維生素不能預防心肌梗死患者的心血管疾病，甚至可能使其發生風險升高。HOPE2研究是在5522名55歲以上既往有冠心病、腦血管病、周圍血管病或糖尿病人群中每天補充2.5mg葉酸，50mg維生素B6和1mg維生素B12與安慰劑對照的研究。雖然沒有證明上述複合B族維生素能降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的聯合終點，但亞組分析可以降低腦卒中危險25％。與HOPE2研究結果相同的是，我們參與完成的一項荟萃分析也證實補充葉酸可有效降低腦卒中發生風險，在腦卒中一級預防中效果更明顯。
對于流行病學研究和幹預研究存在的差異，有人認為盡管明顯增高的Hcy肯定與血栓性疾病相關，但輕到中度的Hcy增高，可能是其他導緻心血管疾病的原因，如腎功能損害的繼發表現，從而與心血管疾病相關聯。但動物模型也證明Hcy水平和血栓性疾病相關，因此關于Hcy與血栓性疾病的關系需要進一步的研究明确。Hcy水平不僅與動脈血栓性疾病相關，還與深靜脈血栓形成包括肺栓塞相關。
三、同型半胱氨酸的參考值及臨床意義
目前，Hcy最主要的兩種檢測方法是高效液相（HPLC）方法以及熒光偏振免疫檢測（FPLA）方法，也有采用酶聯免疫技術的。一般而言，在非葉酸強化地區，Hcy的上限一般為15－20μmol/L。但對于維生素狀态良好、生活方式良好的人，上限約12μmol/L。美國心髒協會和腦卒中協會2006年腦血管病防治指南提出Hcy>10μmol/L為高Hcy血症。每個實驗室應根據當地情況制定具體的參考值。應該針對妊娠期婦女、不同年齡段的人制定參考值。15歲以下兒童青少年和妊娠婦女，沒有葉酸強化地區Hcy正常上限為10μmol/L，有葉酸強化地區為8μmol/L。15－65歲人群中分别為15和12μmol/L，60歲以上老年人分别為20和16μmol/L。
對不同個體，由于測量變異和生理變異，一次測量不能完全反映個體Hcy水平，但可滿足臨床需求。如果對于隊列研究、病例對照研究等臨床研究，一次測量可能低估Hcy的影響。如果沒有臨床情況的改變，個人每3－5年檢測一次Hcy就足夠了。對于某些Hcy代謝輕度異常，尤其是心血管疾病患者，可考慮采用蛋氨酸負荷試驗來檢測。測量蛋氨酸負荷後4－6小時的Hcy水平，正常應該不超過40μmol/L或5倍基線水平。
臨床上檢測Hcy的适應症為：（1）胱氨酸尿症的診斷和療效評估，包括對胱氨酸尿症患者後代的篩查。（2）診斷和篩查葉酸和維生素B12缺乏。（3）心血管疾病危險評估。在對心血管疾病進行評估時，主要目标人群為已确診的動靜脈血栓性疾病人群和相關高危人群，對普通人群篩查必要性不大。小于40歲的心血管疾病人群應考慮行Hcy檢查除外胱氨酸尿症。但對如何和何時利用Hcy對心血管疾病危險評估以及如何幹預目前還存在争議。同樣應當對慢些腎功能不全患者評價Hcy狀态，特别是透析患者，Hcy明顯增高（>30μmol/L）與心血管疾病相關。妊娠期高Hcy血症與妊娠期合并症及胎兒出生缺陷包括先天性心髒病相關。因此對于妊娠早期出現合并症、既往有妊娠合并症以及分娩過缺陷胎兒史者，都應該考慮檢測Hcy和維生素水平，但這樣的檢測不應取代常規葉酸的補充。由于維生素B12在高齡老年人中缺乏相對多見，可以考慮大于75歲的老年人每3－5年檢測一次Hcy。高Hcy還可能與癫痫、腦白質疏松、精神分裂症、抑郁症、偏頭痛、突發性耳聾等疾病相關。
針對高Hcy血症所進行的治療主要是補充葉酸和維生素Ｂ12和B6等。既往在心血管疾病人群中的研究表明補充葉酸和相關B族維生素沒有能夠減少總的心血管事件，但可能能夠減少腦卒中的發生。我國是腦卒中高發國，高血壓和高Hcy血症是腦卒中的重要危險因素。我們的研究顯示在我國高血壓人群中高Hcy的患病率高達75％，因此同步幹預血壓和高Hcy血症對我國腦卒中的防治異常重要。事實上我們前期的研究提示聯合依那普利和小劑量葉酸（0.4－0.8mg/d）降壓和降低Hcy治療安全有效，且在高Hcy血症者中效果更為明顯。聯合分析MTHFR C677T基因多态性,可以發現TT基因型者基線Hcy較高而葉酸較低，聯合依那普利和葉酸治療後，TT基因型者Hcy降低和降壓效果強于CC和CT基因型者。因此Hcy水平的檢測不僅限于診斷和危險評估，結合相關基因多态性分析還可能應用于選擇最适合葉酸幹預的人群。
引起高Hcy血症的原因是多種多樣的，Hcy與多種臨床疾病相關，目前人們主要關注它與心血管疾病的關系。盡管流行病學調查和幹預性研究發現Hcy與心血管疾病關系可能存在“矛盾”，但在某些研究中發現通過補充葉酸降低Hcy确實可以降低腦卒中的發生，因此需要我們進行更多的臨床研究來明确。在臨床工作中通過檢測Hcy提高對相關疾病的認識和進行選擇性的幹預不失為一種可供選擇的方法。
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