血小闆功能檢測專題（5）：花生四烯酸途徑生物活性物質和COX抑制
此外，血小闆内部信号機制非常複雜，至今仍有很多機制不明确。
血管損傷後，首先會發生血管收縮，減少血流量。之後發生初級止血和二級止血，形成穩定的血凝塊。
初級止血（ ）
在膠原和血流剪切等因素作用下，損傷部位附近的血小闆被激活，血小闆通過表面受體（GPⅠb受體）與vWF連接，形成血小闆-GPIb/Ⅸ/Ⅴ-vWF複合物，使血小闆粘附至損傷的血管膠原纖維表面。
血小闆激活後，進一步釋放ADP，TXA2，5-HT，鈣離子等多種活性物質，造成更多血小闆的活化，聚集，形成血小闆栓子（ plug）。
二級止血（ ）
膠原暴露，組織因子暴露，外源性/内源性途徑凝血級聯反應啟動，順序激活各種凝血因子，導緻凝血酶（）形成，催化纖維蛋白原()轉化為纖維蛋白（），并聚合形成網狀（mesh），覆蓋于血小闆栓子表面，加強血小闆栓子的強度。血小闆伸出僞足，深入到網狀結構之中，進一步強化栓子的穩定性。
同時，血管内皮細胞受損後，釋放的NO和PGI2等抑制血小闆聚集的活性物質也減少，進一步促進血栓的發生。
動脈血栓的形成中，血小闆起到核心的作用，這與靜脈血栓的形成是不同的。
針對已知的血小闆激活過程中的各種關鍵酶、受體、激活劑、細胞内信使等環節，人們研發了很多藥物，這些藥物能夠通過不同的作用機制，抑制血小闆的聚集，因此被統一稱為“抗血小闆藥”。
總體來說，抗血小闆藥物主要分為如下幾類:
1、抑制血小闆花生四烯酸代謝的藥物;
環氧化酶抑制劑（COX抑制劑）---代表藥物：阿司匹林
2、作用于血小闆膜受體和膜特異激動劑的藥物;
P2Y12受體抑制劑（也叫ADP受體抑制劑）---代表藥物：氯吡格雷，普拉格雷，噻氯匹定，替格瑞洛。
GPIIb/IIIa受體抑制劑---代表藥物：阿昔單抗、替若非班、依替巴肽
3、影響血小闆内cAMP代謝并增加其含量的藥物。
PDE抑制劑（也叫升cAMP的藥物）---代表藥物：西洛他唑、雙嘧達莫（潘生丁）
4、血栓素（TXA2）合成酶抑制劑---代表藥物：奧紮格雷
5、5-羟色胺受體拮抗劑---代表藥物：沙格雷酯
6、蛋白酶激活受體拮抗劑（PAR）---代表藥物：
7、其他靶點藥物
每類抗血小闆藥物都具有自己獨特作用機制和特點，我們逐步将會介紹。
抗血小闆藥物的作用靶點
首先介紹環氧化酶抑制劑（COX抑制劑），也叫(非甾體抗炎藥）。
介紹藥物之前，先了解一下花生四烯酸和前列腺素類物質。
1. 花生四烯酸途徑及代謝物
花生四烯酸（AA， acid），以磷脂()的形式存在于血小闆細胞膜中。當細胞膜受到各種刺激時，可發生膜受體-配體的結合，觸發磷脂酶A（PLA）活化。
磷脂酶A（PLA）是一種細胞膜酶，能夠水解各種磷脂和氨基醇，能夠釋放血小闆細胞膜磷脂中的花生四烯酸（AA）進入血小闆細胞質，并成為錨定在DTS（緻密管狀系統）中的環氧化酶（ COX ）的底物。
注：磷脂酶（）是一種将磷脂水解為脂肪酸及親脂性物質的酵素。磷脂酶主要依據其催化反應的對象分為四類，即磷脂酶A、B、C、D四種。
磷脂酶A1－切SN-1酰基；磷脂酶A2－切SN-2酰基，釋放出花生四烯酸
磷脂酶A2作用在完整的卵磷脂分子上，并水解在第二個碳上被酯化的脂肪酸，産生溶血磷酸（）及脂肪酸。
磷脂酶C－切的位置在磷酸鹽基團前，并釋放出及一個前端含有磷酸根的基團。磷脂酶C在訊息傳遞扮演重要的腳色，放出第二信使:肌醇三磷酸（IP3）
磷脂酶D－切的位置在磷酸鹽基團後，釋放出磷脂酸及醇。
磷脂酶C及磷脂酶D都被認為是磷酸二脂酶。
磷脂酶作用靶點圖
環氧化酶（COX）首先将 花生四烯酸（AA）轉化為不穩定的 前列腺素G2（PGG2）和 前列腺素H2（PGH2），然後在血栓素合成酶等關鍵酶的作用下，進一步形成具有生物活性的 二十碳衍生物()，包括血栓素A2（TXA2），PGD2，PGE2， PGF2，PGI2等。
磷脂膜的分解及AA途徑代謝物的生成
花生四烯酸途徑代謝産物及作用效果
心血管系統中，最重要的三種類前列腺素物質，包括TXA2，PGI2，和PGE2。這些效應是通過與同源物GPCR受體結合，TXA2結合至TP受體，PGI2結合至IP受體，PGE2結合至EP1-4受體。PGI2的作用是通過特定的細胞表面IP受體介導的，該受體是G蛋白偶聯受體基因超家族的成員，在激活後會通過直接刺激腺苷酸環化酶引起細胞内cAMP升高。
1.1 TXA2的作用機制
TXA2促進血管收縮，血管平滑肌細胞增殖以及血小闆活化。
TXA2結合至膜受體TPα或TPβ，會導緻緻密管狀系統（DTS）中鈣離子的動員（）。血小闆細胞質中遊離鈣水平的增加，會引起肌動蛋白微絲（Actin ）的收縮和血小闆的活化。
TXA2 的細胞信号傳導機制
1.2 PGI2的作用機制
PGI2和PGE2，有時候會起到跟TXA2相反的作用。PGI2促進血管擴張，抑制血管平滑肌細胞增殖，減少血小闆活化。
TXA2和PGI2的細胞内信号傳導
1.3 PGE2的作用機制
PGE2傾向于促進血管擴張，在低濃度時，它會增加血小闆反應性，在高濃度抑制血小闆反應性。
PGE2結合至不同的4個EP受體，這可能解釋了PGE2在心血管不同的作用。
例如，激活EP1和EP3受體，與血管收縮相關；而激活EP2和EP4與血栓舒張有關。
在血小闆上，激活EP3受體，可以抑制腺苷酸環化酶（AC， ），降低血小闆内cAMP濃度，增加血小闆的興奮性。而激活EP4和EP2受體，可以增加血小闆内cAMP的濃度，對抗、抵消EP3對血小闆的激活。
高濃度的PGE2，很可能也會激活IP受體，通過激活腺苷酸環化酶（AC），升高cAMP濃度，從而抑制血小闆的活性。
類前列腺素物質受體及信号傳導通路（血管平滑肌&血小闆）
循環中的TXA2主要産自于血小闆，血管平滑肌細胞也能産生少量的TXA2。血小闆除了産生TXA2，還能産生在一定程度上産生PGE2，但是不産生PGI2。
在生理環境下，大多數血管能夠産生PGI2。血管内皮和血管平滑肌細胞，可以産生PGE2。
有報道稱，血小闆和内皮細胞之間可能會存在内過氧化物（）的交換，這樣，一種細胞就可以支持另外一種細胞産生類前列腺素物質（）。
提示：cAMP是血小闆内部的一個重要的第二信使，任何原因引起的cAMP濃度升高，都會産生血小闆的抑制。
腺苷酸環化酶（AC）的作用，是攝取ATP并把ATP轉化為cAMP（環磷酸腺苷）, 之後，cAMP會激活蛋白激酶A（PKA），PKA繼而會磷酸化血管擴張刺激蛋白（VASP），會把VASP磷酸化為VASP-P，并使之失去活性，導緻GPIIb/IIIa受體激活，也就是說未被磷酸化的VASP，具有活性，可以抑制GPIIb/IIIa受體。
因此，花生四烯酸生成血栓素A2等活性物質的這個途徑，也被稱為花生四烯酸（AA）合成途徑，或者稱為前列腺素（）途徑、環氧化酶(COX)途徑或血栓素A2途徑，有跟多不同的叫法，但都是一個意思。
環氧化酶（COX, ）在體内有兩種同工酶異構體，即COX-1和COX-2。兩者都作用于花生四烯酸（AA），産生相同的代謝産物。
COX-1主要存在于血小闆中，正常生理下介導前列腺素類物質的生成。
COX-2主要存在于炎症部位，可引起炎症反應、發熱和疼痛。
因此，我們知道了，TXA2是導緻血小闆激活的重要物質，而環氧化酶（COX）是這個途徑激活的關鍵酶。
那麼，什麼藥物，能夠抑制這個AA途徑呢？如何抑制？
1. 阿司匹林（）
1. 1阿司匹林的作用機制
阿司匹林（），也稱為乙酰水楊酸（ acid），是一種非甾體抗炎藥（）。
阿司匹林可以使環氧化酶（COX）的絲氨酸（）殘基乙酰化（），從而阻斷COX催化位點與底物的結合，導緻COX永久失活，血小闆生成TXA2受到抑制，從而抑制由TXA2引起的血小闆活化和聚集。
阿司匹林治療後，TXA2引起的信号傳導，向相反的方向發展
1.2 阿司匹林的作用特點：
1.3 阿司匹林的藥物代謝學
2. 其他非甾體抗炎藥（Other anti- drugs）
其他非甾體抗炎藥物，包括布洛芬（），萘普生（），吡羅昔康（），吲哚美辛（），塞來昔布()等。
這些藥物的 作用機制與阿司匹林相似，但對環氧化酶（COX）的作用是 可逆的，效果持續時間更短。
關于阿司匹林是否能夠影響ADP對血小闆的激活，這是一個非常有趣的問題。
結合下方的文獻證據及建議，大家可以思考一下。
1，第十版威廉姆血液病手冊：阿司匹林不僅可以抑制TXA2的生成，也能抑制其他激活劑，如膠原，ADP或腎上腺素引起的血小闆激活。
2，國外文獻：以LTA作為工具，以20μmol ADP誘導的最大聚集率（MAR）＜57%，作為接受P2Y12受體抑制劑治療有效的标準。結果發現，在47名健康志願者和98名隻服用阿司匹林治療的患者中，分别有7名（15%）和38名（38%），其ADP MAR＜57%，也就是意味着，這些人群，盡管沒有服用P2Y12受體抑制劑，但是存在有類似P2Y12受體抑制劑治療的效果。并且，接受阿司匹林治療的患者，其ADP MAR＜57%的人群比例（38%），遠高于健康志願者（15%）。
所以，盡管人們對于阿司匹林進行了深入的研究，但是，仍然有一些機制，是不明确的。人們觀察到了一些現象，但是還不能做出合理的解釋。
篇幅所限，其他類型的抗血小闆藥物，逐步在後面的軟文中進行介紹。
（完）
[參考文獻]
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2. G J, J W. drugs[J]. of , 2003, 178(11): 568-574.
3. Y D, S. Anti‐ : ADP [J]. of , 2011, 72(4): 647-657.
感興趣的朋友可以繼續思考：1，隻服用P2Y12受體抑制劑時候，對AA通路，有怎樣的作用呢？協同？促進？2，同時服用阿司匹林和P2Y12抑制劑時，這兩種藥物，到底是如何作用的？哪些藥物的效果會被抑制，減弱？哪些藥物協同促進另外一種藥物？這些問題，需要證據來解釋。
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