為什麼有些人從不生病？哈佛科學家們正在尋找答案
為什麼有些人似乎總是很健康，而另一些人卻經常感染病毒和細菌？盡管每天晚上都緊挨着生病的伴侶睡覺，但病人的配偶如何才能避免感染疾病？在COVID-19疫情期間，諸如此類的問題已經上升到許多人心中的首要位置。一個不太可能的來源--蝌蚪，正在幫助科學家更接近于找到這些問題的答案。
哈佛大學懷斯生物啟發工程研究所的研究人員已經發現了一些藥物，即使在緻命細菌存在的情況下，也能使正在發育的蝌蚪保持活力，并發現了增強疾病耐受性的遺傳和生物機制，即細胞和組織在病原體入侵的情況下抵禦損害的能力。由于許多相同的過程也存在于哺乳動物中，因此有朝一日，病原體耐受性構建技術可能被用于治療人類和其他動物的感染。
“在過去的75年裡，治療感染的标準方法是專注于殺死病原體，但在牲畜和人類中過度使用抗生素已經導緻了抗生素耐藥菌的出現，我們越來越難殺死這些細菌了。”第一作者Megan Sperry博士說：“我們的研究表明，專注于改變宿主對病原體的反應，而不是殺死病原體本身，可能是防止死亡和疾病的有效方法，而不會加劇抗生素耐藥性問題。”他是懷斯研究所的博士後研究員，與懷斯的教師Michael Levin博士和Donald Ingber博士共同指導。
這項研究最近發表在《先進科學》雜志上。
在過去幾十年的研究中，科學家們已經廣泛确立了某些宿主可以耐受應該使其生病的感染性疾病的事實。衆所周知，非洲和亞洲猴子對幾種病原體的敏感度低于人類和我們的近猿親屬，例如，小鼠可能在其鼻腔内攜帶導緻肺炎的肺炎球菌而不顯示任何疾病症狀。
根據關于疾病耐受性的生物學研究，應激反應的激活--通常由低氧水平（缺氧）帶來--與疾病耐受性有關。這些細胞反應影響了金屬離子的流動性，而金屬離子是細菌生存所必需的，并且重新編程T細胞，從而減少了它們引起的炎症數量。
Sperry和她的團隊想看看他們是否能利用計算方法和實驗室實驗的結合，找出控制Xenopus青蛙耐受性的基因和分子途徑，然後找到能夠激活這些途徑并誘發對病原體耐受狀态的現有藥物，作為懷斯研究所正在進行的尋找能夠複制這些生物過程并誘發人類耐受性的藥物的一部分。
他們選擇使用Xenopus青蛙胚胎進行研究，因為這些胚胎易于大量生長和分析，并且已知對某些類型細菌的高負荷表現出自然耐受性。他們将這些胚胎暴露在六種不同的緻病細菌中，然後分析了動物在感染後的基因表達模式。遇到更具攻擊性的種類嗜水氣單胞菌和銅綠假單胞菌的胚胎在感染後52小時内顯示出明顯的身體發育變化，并在感染後一天内對其基因表達模式進行了廣泛的修改，反映出動物對病原體的生理反應。
其他四個物種在胚胎中沒有引起可見的變化，這最初表明動物對病原體沒有反應。但遺傳分析告訴我們一個不同的故事。雖然其中兩個物種，即金黃色葡萄球菌和肺炎雙球菌，在胚胎的基因表達譜中引起了非常少的遺傳變化，但鮑曼不動杆菌和肺炎克雷伯氏菌在一組20個基因中引起了重大變化，這些基因在感染更具侵略性的細菌時沒有變化。這些基因變化似乎與對發育中的青蛙的健康産生的積極影響相關，這意味着它們可能參與了動物的耐受性反應。
研究人員使用了一種計算方法，将發生了重大變化的Xenopus基因映射到人類的相應基因上，并通過将這些基因組織成 “基因網絡”來分析這些基因如何相互作用。他們發現，耐受鮑曼不動杆菌和肺炎球菌的胚胎的基因網絡發生了重大變化，這些變化與屈服于嗜水菌和銅綠假單胞菌感染的胚胎的變化不同。
一個特殊的基因，HNF4A，在耐受性胚胎中高度上調，并與參與運輸金屬離子和增加氧氣可用性的幾個基因相關聯--這兩個過程以前都與疾病耐受性有關。HNF4A還有助于維持晝夜節律，科學家們發現，翻轉胚胎的光周期可以提高對嗜水菌感染的耐受性，這就提出了一種耐人尋味的可能性，即調節晝夜節律可以影響生物體對感染的反應。
共同作者Richard Novak博士說：“看到病原體的耐受性似乎被多個協調的生物過程--缺氧、金屬離子運輸和晝夜節律--所調節，這真的很令人興奮，因為有可能開發出一整類同時針對多種途徑的藥物，幫助生物體提高對感染損害的抵抗力，同時避免不必要的副作用。”
帶着這些有希望的結果， Sperry、Novak和他們的團隊開始看看他們是否能找到任何這樣的藥物。首先，他們将他們在具有耐受性的章魚胚胎中發現的基因表達特征與小鼠和靈長類動物的現有數據進行了比較，這些小鼠和靈長類動物被感染了它們所耐受的細菌。他們發現，具有耐受性的爪哇魚胚胎中的基因網絡與那些在具有耐受性的小鼠和靈長類動物中發現的基因網絡有關鍵的重疊，并且有12個基因在所有物種中都是共同的。在這些基因中，有幾個參與了名為核因子κB（NF-??B）的信号傳導過程，該過程調節對感染的炎症反應，以及金屬離子運輸和細胞缺氧反應。
他們确信Xenopus的耐受性基因是哺乳動物耐受性的一個很好的代表，然後他們篩選了30多種已知會影響金屬離子運輸或缺氧的藥物，将它們施用于感染了嗜水菌的Xenopus胚胎。盡管存在本應殺死胚胎的病原體，但有三種藥物大大增加了胚胎的存活率：去鐵胺，一種美國食品和藥物管理局批準的與鐵和鋁離子結合的藥物；L-mimosine，與鐵和鋅結合；以及肼苯哒嗪，與金屬離子結合，也能擴張血管。
因為已知金屬離子運輸和缺氧途徑是相互關聯的，研究人員有一種預感，這些金屬清除藥物正在穩定一種叫做HIF-1α的生物蛋白。HIF-1α調節細胞對缺氧的反應，可能參與減少組織損傷和增加疾病耐受性。因此，科學家們使用了一種名為1,4-DPCA的藥物，該藥物已知可通過一種單獨但相關的機制增強HIF-1α的活性。在存在緻命細菌的情況下，這種藥物将Xenopus胚胎的存活率提高到80%以上。當研究人員将HIF-1α的抑制劑與1,4-DPCA一起加入時，胚胎屈服于感染，證實了HIF-1α确實是感染耐受性的關鍵角色。
至關重要的是，由于用1,4-DPCA治療而使其表達水平發生最大變化的Xenopus基因也出現在研究人員先前确定的病原體耐受性的20個基因特征中，這表明該藥物模仿了自然耐受性的各個方面，包括調節參與金屬離子結合的基因。
然而，研究人員告誡說，耐受性誘導藥物并不是對抗感染的銀彈。提高人類對感染的耐受性可能意味着他們永遠無法完全清除體内的有害病原體，這可能會對健康産生長期影響。此外，這些患有持續的低度感染的人可能會将病原體傳播給其他更易受感染的人。因此，增加耐受性的藥物可能最好與疫苗等其他措施結合使用，或在孤立的緊急情況下使用，如保護正在應對緻命病原體爆發的醫生和護士。
“這是颠覆科學或醫學範式的絕妙例子：我們沒有尋找另一種病原體将來會産生抗藥性的高度針對性的抗生素，而是選擇發現刺激宿主對廣泛感染的耐受性的方法。雖然這項工作離臨床還很遠，但它顯示了跳出框框思考的價值，并為治療方法的開發開辟了新的途徑，”資深作者、懷斯基金會主任Donald Ingber說，他也是哈佛醫學院（HMS）和波士頓兒童醫院血管生物學的Judah Folkman教授，以及哈佛大學John A. Paulson工程和應用科學學院的生物工程教授。
該團隊正在繼續研究與在病原體耐受性中發現的相似的壓力反應，現在主要是在懷斯研究所的Biostasis項目範圍内進行。
“自從疾病的病菌理論在19世紀開始被科學界接受以來，治療一直集中在病原體本身。但這些實驗表明，調節宿主對病原體的生理反應也應受到同等程度的關注，并可能提供一種急需的治療疾病的替代方法，”共同作者、懷斯研究所副教授Michael Levin博士說，他也是Vannevar Bush主席和塔夫斯大學艾倫發現中心主任。
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