嘧啶核苷酸與脫氧核糖核苷酸的合成代謝
嘧啶核苷酸的從頭合成是先合成UMP，UMP再衍生得到CMP和dTMP。嘧啶環比較簡單，所以合成步驟較少，也沒有分支。相對來說，嘌呤環的合成過程中，組氨酸合成放出AICAR可以看作一個支路。
UMP合成途徑。引自themedicalbiochemistrypageUMP的合成中用到兩個熟悉的分子：氨甲酰磷酸（CP）和磷酸核糖焦磷酸（PRPP）。前者是尿素合成的中間物，後者在嘌呤和組氨酸、色氨酸合成中均有參與。不過這兩個分子的使用與以前稍有不同。
PRPP在嘌呤合成中作為起始“載體”，整個嘌呤環都是在磷酸核糖之上合成的。而在UMP的合成中，磷酸核糖後期才加入，嘧啶環的合成是從CP開始的。這裡催化CP合成的酶是氨甲酰磷酸合成酶2（CPS-2），位于細胞質。尿素循環中的是CPS-1，位于線粒體。
細胞質中的氨甲酰磷酸合成。引自themedicalbiochemistrypageCPS2催化谷氨酰胺與碳酸氫根生成氨甲酰磷酸，消耗2個ATP。與CPS1相比，直接消耗相同，但CPS1的底物是氨氣。因為谷氨酰胺的合成還需要消耗ATP，所以這個反應消耗更高。其優點在于擺脫了對氨的依賴，可以在氨濃度很低的細胞質中進行。
對人體來說，兩個CPS還有一點不同：CPS1是一個獨立蛋白，而CPS2是一個三功能蛋白CAD的一部分。CAD将催化此途徑前三步反應的酶活性融合在一條肽鍊中，即包含CPSase、ATCase（天冬氨酸轉氨甲酰酶）和DHOase（二氫乳清酸酶），故稱為CAD。
人體CAD基因結構與反應機制。引自Structure. 2016這種多酶融合體可以提高催化效率，也是一種進化的趨勢。哺乳動物的脂肪酸合酶（FAS）也是這樣。對于原核生物中的ATCase活性，有些生物是單獨的催化亞基三聚體，有的生物則帶有調節亞基或與DHOase相結合。
不同原核生物的ATCase結構。引自Structure. 2016ATCase活性催化氨甲酰磷酸與天冬氨酸反應（氨甲酰磷酸可看作氨甲酰基的活性形式），生成氨甲酰天冬氨酸。PALA（N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸）是ATCase過渡态類似物，所以可抑制CAD，是一種抗腫瘤藥物。
DHOase活性催化氨甲酰天冬氨酸（CA）兩端的羧基和氨基反應，生成閉環的二氫乳清酸（DHO）。DHO被二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）催化脫氫，生成乳清酸（orotate）。乳清酸與PRPP生成乳清苷酸（OMP），再脫羧生成UMP。
後兩步反應也是由一個雙功能酶催化，其N端結構域具有乳清酸磷酸核糖基轉移酶活性，C端具有OMP脫羧酶活性，合稱UMP合成酶（UMPS）。
尿嘧啶胺化可以生成胞嘧啶，但這個反應隻能在NTP水平上進行。所以UMP先與2分子ATP反應生成UTP，然後在CTP合成酶（CTPS）催化下與谷氨酰胺和ATP反應，生成CTP。
CTP的合成。引自themedicalbiochemistrypage合成DNA所需的脫氧核糖核苷酸都是由相應的核糖核苷二磷酸還原得到的，即由NDP還原生成dNDP。催化這個反應的核糖核苷酸還原酶（Ribonucleotide reductase，RNR）是DNA合成和修複的關鍵酶，在調節DNA合成的總速率中起關鍵作用。
RNR是通過自由基機制催化的，根據産生自由基的方式分為三種類型，第一類來自酪氨酸殘基，第二類來自腺苷钴胺素，第三類來自糖基。RNR完成催化後，其關鍵巯基生成了二硫鍵，需要将其還原為自由巯基。最終電子供體均為NADPH，但中間的電子傳遞有兩個系統，即硫氧還蛋白系統（TRX）和谷氧還蛋白系統（GRX）。目前推測兩個系統之間可以互為備份（World J Biol Chem. 2014）。
核糖核苷酸還原酶系統。引自themedicalbiochemistrypageDNA需要的胸腺嘧啶是由尿嘧啶甲基化生成的，在dUMP上進行。這個反應由胸腺嘧啶核苷酸合成酶（TYMS）催化，以甲叉四氫葉酸為甲基供體，生成dTMP。轉甲基後四氫葉酸（THF）生成了二氫葉酸（DHF），需要由二氫葉酸還原酶（DHFR）催化其再生。dUMP可由UDP還原、脫磷酸生成，也可由dCMP脫氨生成。
dTMP的合成。引自themedicalbiochemistrypage嘧啶核苷酸合成也有補救途徑。尿嘧啶可與PRPP生成UMP，也可與1-磷酸核糖生成尿苷，再被尿苷激酶催化生成UMP。胞嘧啶不能與PRPP反應，但胞苷可被尿苷激酶催化生成CMP。堿基和脫氧核糖-1-磷酸可由磷酸化酶合成脫氧核糖核苷，再由脫氧核糖核苷激酶生成脫氧核糖核苷酸。
一些輔酶也屬于核苷酸衍生物。NAD的合成是由煙酸與PRPP反應，生成煙酸單核苷酸，再與ATP縮合生成煙酸腺嘌呤二核苷酸，最後由谷氨酰胺酰胺化生成NAD。NAD激酶可催化其生成NADP。
FAD的合成是由黃素先與ATP生成黃素單核苷酸（FMN），再與ATP生成FAD。輔酶A的合成是由泛酸先與ATP生成4-磷酸泛酸，再與半胱氨酸縮合并脫羧生成4-磷酸泛酰巯基乙胺，與ATP縮合成脫磷酸輔酶A，最後被ATP磷酸化成輔酶A。
參考文獻：
Alba Ruiz-Ramos, et al. Structure and Functional Characterization of Human Aspartate Transcarbamoylase, the Target of the Anti-tumoral Drug PALA. Structure. 2016 Jul 6;24(7):1081-94.
Rajib Sengupta, et al. Thioredoxin and glutaredoxin-mediated redox regulation of ribonucleotide reductase. World J Biol Chem. 2014 Feb 26;5(1):68-74.
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