降低造血幹細胞移植後GvHD的威脅 哪種預防方案最給力？
2019年3月，美國學者發表在《Lancet Haematol》的一項随機2期試驗（BMT CTN 1203），調查了三聯預防方案（他克莫司+麥考酚酸酯+環磷酰胺；他克莫司+氨甲喋呤+硼替佐米；他克莫司+氨甲蝶呤+馬拉維諾）vs他克莫司+氨甲蝶呤二聯治療，預防減低強度預處理造血幹細胞移植（HCT）患者的移植物抗宿主病（GvHD）的有效性和安全性。
HCT成功隻是萬裡長征第一步 GvHD仍是嚴重威脅
GvHD是HCT後常見病，是導緻死亡的重要原因。預防GvHD且無惡性腫瘤複發，是HCT的總目标。在過去的幾十年中，甲氨蝶呤聯合鈣調磷酸酶抑制劑已成為預防HCT後GvHD的基石。然而，盡管積極預防，50%以上的HCT患者仍會出現急性或慢性GvHD，或兩者兼有。甚至在使用了黴酚酸酯或西羅莫司聯合甲氨蝶呤後，悲催的結局也鮮有改變。此外，發生GvHD後，即使對治療應答，還要面臨感染性并發症、器官衰竭和免疫抑制劑的毒性的威脅，生存率也較差。因此，降低GvHD發生率且減少其他不良事件的策略，可改善HCT患者的結局。
他克莫司+麥考酚酸酯+移植後環磷酰胺 預防效果最好
美國學者進行的該項研究，比較了馬拉維諾、硼替佐米或移植後環磷酰胺方案vs他克莫司+氨甲蝶呤對照方案預防GvHD的效果。該比較中使用了新型主要複合終點來鑒别最有前景的幹預，在3期試驗中進一步檢驗。
這項前瞻性、多中心、2期試驗，納入接受減低強度預處理HCT的18~75歲成年患者，通過随機區組按照1:1:1的比例随機分配到他克莫司+麥考酚酸酯+移植後環磷酰胺組（第3和4天環磷酰胺50mg/kg，第5天開始他克莫司和麥考酚酸酯，劑量為15mg/kg，每天3次，第5~35天不超過1g）、他克莫司+氨甲喋呤+硼替佐米（HCT後的1、4和7天靜脈硼替佐米1.3mg/m2）或他克莫司+氨甲蝶呤+馬拉維諾組（-3~HCT後30天口服馬拉維諾300mg，每天兩次）。
HCT後第1天，靜脈推注氨甲蝶呤15mg/m2，第3、6、11天靜脈推注氨甲蝶呤10mg/m2。-3天靜脈給予（或口服等量）他克莫司，劑量為0.05mg/kg，每日兩次（按适應證，除外移植後環磷酰胺），目标水平為5~15ng/mL。他克莫司給藥至少持續到第90天，逐漸減量到第180天。每研究組都與同期非随機前瞻性患者隊列（對照組）單獨進行比較，這些患者滿足相同的入組标準，但在未參與研究的臨床中心接受他克莫司和氨甲蝶呤治療。
主要終點（無GvHD、無複發生存期[GRFS]）定義為從HCT到發生3~4級急性GvHD的時間、需要全身免疫抑制治療的慢性GvHD、疾病複發或死亡。該研究進行改良意願治療分析。本研究已經停止入組，是計劃性分析。試驗在ClinicalTrials.gov注冊，編号NCT02208037。
2014年11月17日~2016年5月18日，美國31個中心的273名患者随機分配到3個治療組：他克莫司+氨甲蝶呤+硼替佐米組89人，他克莫司+氨甲蝶呤+馬拉維諾組92人，他克莫司+麥考酚酸酯+移植後環磷酰胺組92人；排除了6人。
2014年8月1日~2016年9月14日，224名對照接受了他克莫司和氨甲蝶呤。除外更頻繁發生合并症以及使用調節方案類型分布不同，對照組與幹預組匹配良好。
研究結果顯示，與對照相比，他克莫司+麥考酚酸酯+移植後環磷酰胺的GRFS的HR為0.72（90% CI，0.54~0.94；P=0.044），他克莫司+氨甲蝶呤+硼替佐米為0.98（0.76~1.27；P=0.92），他克莫司+氨甲蝶呤+馬拉維諾為1.10（0.86~1.41；P=0.49）。
238名患者出現3或4級毒性：他克莫司+麥考酚酸酯+移植後環磷酰胺組12人（13%）為3級，67人（73%）為4級；他克莫司+氨甲蝶呤+硼替佐米組10人（11%）為3級，68人（76%）為4級；他克莫司+氨甲蝶呤+馬拉維諾組18人（20%）為3級，63人（68%）為4級。
最常見毒性為血液學毒性（他克莫司+麥考酚酸酯+移植後環磷酰胺組77人（84%），他克莫司+氨甲蝶呤+硼替佐米組73人（82%），他克莫司+氨甲蝶呤+馬拉維諾組78人（85%）），心髒毒性則分别為43（47%）、44（49%）、43（47%））。
因此，他克莫司+麥考酚酸酯+移植後環磷酰胺為最具有前景的幹預措施，預防GRFS的效果最佳。此外，該方案正在3期随機試驗中與他克莫司聯合氨甲蝶呤進行前瞻性比較。
效果好的主要原因 需要免疫抑制的嚴重急慢GvHD發生率低
這項2期随機試驗比較了3種預防GvHD的方法，使用了一個新的評估GvHD複發和生存的終點，将每種GvHD預防法與非随機當代隊列進行比較。他克莫司、黴酚酸酯和移植後環磷酰胺方案是僅有的GRFS指标優于對照組的幹預。此獲益主要是由于需要免疫抑制的嚴重急性GvHD和慢性GvHD發生率較低，複發率和存活率與對照組相當。
（選題審校：談志遠 編輯：王淳）
（本文由北京大學第三醫院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環球醫學資訊編輯完成。）
相關鍊接：Lancet Haematol. 2019 Mar;6(3):e132-e143.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30824040
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