腫瘤靶向免疫治療嚴重不良反應管理策略大集合
靶向、免疫治療已經在抗腫瘤治療中發揮了巨大作用，但是作為臨床醫生，除了要監測藥物療效以外，不良反應的正确管理也是非常重要的一環。
要療效也要安全，那麼分子靶向藥物治療中出現的間質性肺炎（ILD）該如何處理？使用免疫治療出現了不良反應怎麼辦？來自廣州醫科大學附屬第三醫院的王懿春教授對此進行了詳解。
靶向治療相關性ILD如何處理？
什麼是ILD？
ILD是一組主要累及肺間質、肺泡及支氣管的肺部彌漫性疾病，以活動性呼吸困難、X線胸片彌漫性浸潤陰影、限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血症為臨床表現的不同種類疾病群構成的臨床-病理實體的總稱。很多藥物均可引起藥物性的間質性肺炎（DILD），其中抗腫瘤藥物是最常見的藥物之一。
如今腫瘤分子靶向藥物廣泛應用于臨床，顯著改變了某些類型腫瘤的臨床治療效果，顯示了良好的應用前景。然而随着腫瘤發病率的升高、靶向藥物應用範圍的不斷擴大以及新型靶向藥物出現，相關的ILD也越來越多見。
NR: Not report；PS: Performance score 體力狀況評分
對此臨床數據，王懿春教授總結： 雖然使用腫瘤分子靶向藥物的病人ILD發病率較低，但緻死率非常高，臨床上需要加以關注。
如何診斷藥源性ILD病人？
藥源性ILD的診斷标準主要參考以下特征：
（1）用藥史； （2）用藥早期出現的肺部臨床表現、影像學表現及病理表現； （3）排除其他不是ILD的肺部病變； （4）停藥後患者症狀； （5）再次用藥再發ILD。王懿春教授還表示，最關鍵的一點是排除診斷。需要關注與ILD表現類似的鑒别診斷主要是：肺部感染、腫瘤進展、充血性心力衰竭、肺栓塞/肺梗死、先前存在的間質性肺炎、放射性肺炎。
同時，王懿春教授也與我們分享了化療所緻間質性肺炎的四種典型的CT表現，并表示：診斷藥源性ILD病人需結合影像學專家的意見。
如何治療藥源性ILD病人？
對于藥源性ILD，王懿春教授表示目前沒有很特别的療法，但以早發現、早診斷、早停藥為原則，并且要讓患者了解ILD的患病風險。對于患病風險高的病人，定期複查胸部CT（一般CT表現要早于臨床表現）。單純停藥對輕症患者可能有效，如果停藥後症狀無改善或加重，加用類固醇激素。
免疫治療相關不良反應如何管理？ 免疫治療是如今十分熱門的癌症療法，其中抗程序細胞死亡蛋白1（PD-1）及其配體（PD-L1）抑制劑更是獲得了多個腫瘤診療指南的推薦，但其引發的不良反應也受人關注，王懿春教授介紹了免疫治療所引起的肺炎以及細胞因子釋放綜合征的病人管理策略。
免疫檢查點抑制劑肺炎（CIP）
由免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor, ICI）治療引發的檢查點抑制劑肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis, CIP）是使用ICI相關并發症的一種。CIP定義為在患者接受ICI治療後，胸部影像學出現新的浸潤影，臨床除外新的肺部感染或腫瘤進展等情況下，出現呼吸困難和/或其他呼吸體征/症狀（包括咳嗽和活動後氣短等）。
臨床試驗報道CIP的發生率大多在3%-5%。有一項最新的meta分析（Wang, Zhou et al. (2019)）分析了125項研究中使用PD-1或PD-L1抑制劑治療的18715例患者，結果表明肺炎的發生率為2.79%（95%CI：2.39%-3.23%），三級以上肺炎的發生率為0.67%（95%CI：0.50%-0.89%）。
CIP的分級
美國國家綜合癌症網絡（NCCN）指南以臨床結合影像學進行分級，具體标準為：
1級：無症狀；病變局限于一葉肺或病變範圍<25%的肺實質。
2級：出現新的呼吸道症狀或原有症狀加重，包括氣短、咳嗽、胸痛、發熱，以及所需吸氧條件升高。
3級：症狀嚴重，病變累及所有肺葉或>50%肺實質，日常活動受限。
4級：危及生命的呼吸損害。
對于發生包括CIP在内的免疫相關不良事件（IRAE）腫瘤危重症患者，王懿春教授為我們展示了病情診治的相關步驟。
（1）基礎評估：
檢查點抑制劑治療何時開始，病人已接受多少劑量？
主要症狀是什麼？什麼時候開始？
檢查點抑制劑治療何時開始，病人已接受多少劑量？
符合NCI CTCAE（美國國家國立癌症研究所常見不良事件評價标準）的哪個等級定義？
惡性腫瘤對患者的預後如何？
（2）初期管理：
ICU監測、靜脈/動脈通路、液體負荷、血管加壓素和氧合支持，超聲和/或CT掃描。
常規實驗室檢查：血液學、生化（包括肝腎功能）、凝血功能、内分泌功能、微生物和病毒感染、自身抗體檢測（如ANA、AMA、SMA、LKM1、pANCA、TROAb、TGAb）。
若診斷為IRAE，啟動1-2mg/kg的激素治療，如患者已服用激素，需考慮增加劑量（可高達5mg/kg或同等劑量）。
涉及到專科支持：消化内科、内分泌科、神經病學、外科（如懷疑穿孔或腸梗阻）。
（3）高級支持：
如果症狀在5-7天後沒有改善，讨論加免疫抑制劑幹預（麥考酚酸莫酯、他克莫司）。
考慮對腹瀉/結腸炎或肝活檢患者進行内鏡檢查和結腸活檢。
評估器官功能障礙的具體建議：内分泌紊亂的激素替代；英夫利昔單抗用于嚴重結腸炎。
激素治療超過4周逐漸減量，與專科讨論替代免疫抑制持續時間（如需要）。
在發生3/4級IRAE時，檢查點抑制劑應停止使用。
王懿春教授對疑似或診斷免疫抑制劑治療肺炎的病人管理流程也進行了補充：
細胞因子釋放綜合征（CRS）
很多使用免疫藥物的患者都有較高風險發生CRS，主要症狀包括：（1）全身症狀：發熱、寒戰、頭痛、乏力、肌痛、關節痛、背痛或腹痛；
（2）器官相關症狀：少尿、支氣管痙攣、呼吸困難、低血壓、心動過速、心律失常、意識混亂、紅斑、荨麻疹反應、瘙癢；
（3）實驗室檢測：低鉀血症、尿素增加、腎小球濾過率降低、血細胞計數和/或凝血試驗改變、c反應蛋白和/或降鈣素原升高。
王懿春教授也講解了CRS的相關治療，對于在評估時出現以下特征的患者，NCI指南推薦使用托珠單抗靜脈注射4-8mg/kg（持續1h，最大量800mg）的治療。
（1）超聲心動圖評價左心室射血分數（LVEF）降低<40%；
（2）肌酐較基線值升高25倍；
（3）從開始使用血管升壓藥後使用去甲腎上腺素劑量>2μg/min 48h（即使非連續給予）；
（4）在血管升壓藥的支持下收縮壓<90mmHg；
（5）嚴重呼吸困難需要機械通氣；
（6）活化部分凝血活酶時間（APTT）>2×正常值上限；
（7）持續肌酐激酶升高（>5×正常值上限）超過48h。最後，王懿春教授總結了所講的内容：
分子靶向藥物可作用于各個系統、不同類型的腫瘤，所有這些藥物都可能不同程度地引起ILD。因此各個專科醫生，包括腫瘤重症醫學科的醫生，都有可能碰到藥源性ILD患者，遇到類似情況，應及早進行診治。新的分子靶向藥物不斷湧現，需要臨床醫生對分子靶向藥物的不良反應、ILD危險因素、臨床表現及診療思路進行不斷學習，以提高警惕和認識。
參考文獻
1.Wang, Y., et al. Treatment-Related Adverse Events of PD-1 and PD-L1 Inhibitors in Clinical Trials: A Systematic Review and Meta-analysis[J]. JAMA Oncol, 2019, 5(7):1008-1019 10.1001/jamaoncol.2019.0393 2.2020中國抗癌協會腫瘤重症醫學專業委員會第三屆全國學術大會本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：邱拓
最新文章
-
“豫西中醫界之泰鬥喬保均”治療疑難病60年經驗賞析
12小時前 -
回憶、健忘和灑脫
12小時前 -
弘一法師：“真的不忍心告訴你，這個世界隻是一個夢。你一輩子執
12小時前 -
心理學，準的讓你驚叫
12小時前 -
人生，成大器者有四識，知識、見識、膽識、遠識
13小時前 -
俞和：被遺忘的書法家，以古為師，創新在手！
13小時前 -
2024屆新高考II卷語文真題答案及解析
13小時前 -
生前隻是小人物，死後震驚史學界
14小時前
熱門文章
-
每日一誦傷寒論第241條
1周前 -
老張老李侃門球之140篇
2天前 -
診餘雜記（師傳經驗）
4天前 -
為什麼五點鐘要起床答案讓人吃驚！（現在知道還不晚）
1周前 -
這個穴位可以治療多種胃痛腹痛，還可以減肥
6天前 -
治療坐骨神經痛藥酒５方
1周前 -
美麗中國-2870：中國最大的内陸河，塔裡木河
2天前 -
二十四山開門放水作竈真訣開門放水作竈直訣——子山
2天前
有話要說...