類花生酸功能、合成及調控
類二十烷酸也稱類花生酸（eicosanoid），包括前列腺素（prostaglandin，PG）、凝血惡烷酸（thromboxane，TX）、白三烯（leukotriene，LT）和脂氧素（lipoxins ，LX）。它們均由花生四烯酸（Arachidonic acid，AA）衍生而來，含二十個碳且有羧基，故名。
天然的前列腺素共19種，由一個五元環和兩條側鍊構成。根據五元環的結構可分為A－I等9類，根據雙鍵數可分為1、2、3三類。其中含有2個雙鍵的2系最為常見。
代表性類花生酸的結構。引自themedicalbiochemistrypage前列腺素的功能主要有兩個，一是影響平滑肌的收縮，強烈作用于腸道、血管、支氣管、子宮等；二是改變腺苷酸環化酶的活性，一般是促進，但在脂肪組織是抑制，所以有抗脂解作用。
除紅細胞外，所有哺乳動物細胞都能合成類花生酸。具體合成途徑分為環狀途徑和線性途徑兩類。前列腺素和血栓烷合成屬于環狀途徑。
腎上腺素、凝血酶和緩激肽（bradykinin）等可以通過GPCR升高鈣濃度，活化PKC，從而激活磷脂酶A2（PLA 2）。後者水解細胞膜上的磷脂，放出花生四烯酸。
前列腺素和血栓素的合成。引自themedicalbiochemistrypage脂肪酸環加氧酶（cyclooxygenase，COX）在9位和11位引入過氧化物，再環化，生成PGG2，随後将其還原為PGH2。PGH2是多種類花生酸的前體，在不同細胞中可由特異性的前列腺素合成酶催化，形成PGI2、PGD2、PGE2和TXA2等。
凝血惡烷酸（TX）由血小闆合成，有一個含氧的六元雜環，環中還有一個氧。它強烈促進血管收縮和血小闆凝集，所以也叫做血栓烷或血栓素。這個作用與PGI2相拮抗。PG和TX均含有環狀結構，統稱類前列腺素。
白三烯（LT）主要由白細胞制造，是線性分子，有三個共轭雙鍵，故名。雖然叫白三烯，但其實可以有多個雙鍵，隻是其餘雙鍵不構成共轭。具體結構又可分為ABCDE等類。
白三烯可由幾種不同的細胞合成，包括白細胞、肥大細胞、肺、脾、腦和心髒。其功能主要與化學趨化性、炎症和變态反應有關，是一種促炎性類花生酸。LTB4是最有效的炎症介導脂類之一。
白三烯的合成不需要成環，所以叫線性途徑。催化線性途徑的是花生四烯酸脂加氧酶（LOX），共有三種：5-LOX，12-LOX和15-LOX。産生白三烯的是5-LOX。12-LOX和15-LOX用于合成脂氧素。
白三烯的合成。引自themedicalbiochemistrypage脂氧素（LX）也是線性分子，含有三個羟基和四個共轭雙鍵。它與白三烯外形相似，功能相反，是有效的抗炎性類花生酸，并可抵消促炎性類花生酸的作用（主要是LTB 4、PGE 2和TXA 2）。脂氧素通過結合G蛋白偶聯受體ALXR / FPRL1蛋白起作用，抑制趨化因子和炎性細胞因子産生，抑制多形核粒細胞（PMN）聚集，促進非炎性吞噬作用，從而促使炎症反應快速進入消退階段。這種作用被稱為炎症過程的“刹車信号”。
脂氧素的合成途徑有三條，都是跨細胞的途徑。“經典”途徑首先由白細胞中的5-LOX催化生成LTA4，然後再由血小闆中的12-LOX催化生成脂氧素。第二條主要的合成途徑是先在上皮細胞中由15-LOX催化，然後再由白細胞5-LOX催化。
脂氧素合成的經典途徑。引自themedicalbiochemistrypage第三條途徑與阿司匹林有關。在内皮細胞和上皮細胞中，低劑量阿司匹林誘導的COX-2乙酰化會使其功能發生改變，可以将花生四烯酸轉化為15-R-羟基二十碳四烯酸（15-R-HETE）。然後再通過5-脂氧合酶（5-LOX）的作用，在單核細胞和白細胞中代謝為差向脂氧素（epi-LX），也稱為阿司匹林觸發脂氧素（ATL）。與LX相比，epi-LX更穩定，活性更強。
與花生四烯酸形成脂氧素類似，二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）也可以通過阿司匹林的作用産生活性代謝物。其中消退素（resolvin，Rv）、保護素（protectin，PD）和maresin（MaR）都是重要的抗炎脂類。
幾種重要的消退素和保護素。引自themedicalbiochemistrypage這些免疫調節性EPA和DHA衍生物被稱為專一性促消退介質（specialized proresolving mediators，SPM）。它們不會抑制炎症的發作，但會促進炎症反應的消退。它們通過與細胞表面受體結合而發揮作用，其中大多數屬于G蛋白偶聯受體（GPCR）家族。
含有兩個雙鍵的2系列前列腺素和血栓烷（主要是PGE 2和TXA 2）主要作用是促炎的，而4系列的白三烯（主要是LTB 4）也是促炎的。所以減少這些化合物的産生有利于減輕炎症和相關的血管病變。非甾體抗炎藥（NSAIDs），如阿司匹林、布洛芬、消炎痛等均通過抑制COX起作用。
阿司匹林COX有3種同工酶。COX-1是組成型表達，是體内的主要形式。它被普遍表達并參與體内穩态功能，例如腎髒和血管功能的調節。相比之下，COX-2的基礎表達較低，并被炎症刺激上調。但COX-2在心血管組織中也有組成型表達，并具有正常生理調節功能。COX-3發現較晚，在大腦皮層中含量最高。已經在大鼠膠質母細胞瘤中檢測到其表達（J Neurooncol. 2016）。
布洛芬等非選擇性抑制劑對各種同工酶都有作用，為減少副作用又開發了羅非考昔和塞來昔布等選擇性的COX-2抑制劑，可減少COX-1抑制對胃腸道的影響。
阿司匹林也是非選擇性抑制劑，可以通過乙酰化作用抑制COX，從而阻斷PG和TX合成。但它是很特殊的一種非甾體抗炎藥，因為它在低劑量時可以誘導脂氧素和消退素等物質。阿司匹林在高劑量時，或與選擇性的COX-2抑制劑同時服用就會失去這種作用。
前列腺素合成的調控也比較獨特。COX會發生自溶，所以存在時間短，不依賴反饋調節，而是由酶量調節。其活性被酚類促進，被某些藥物及花生四烯酸、乙炔類似物抑制。
參考文獻：
Eicosanoid Metabolism: Prostaglandins, Thromboxanes, Leukotrienes, and Lipoxins.https://themedicalbiochemistrypage.org/eicosanoid-metabolism-prostaglandins-thromboxanes-leukotrienes-and-lipoxins/
Ersoy Oksuz, et al. Therapeutic potential of cyclooxygenase-3 inhibitors in the management of glioblastoma. J Neurooncol. 2016 Jan;126(2):271-8.
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