糖原顆粒與糖原代謝調控

糖原代謝的調控主要通過糖原合酶（GS）與糖原磷酸化酶（GP）的活性調控進行。二者均受典型的PKA和PKC控制的可逆磷酸化調控，磷酸化後GS活性降低，GP活性升高。

糖原磷酸化酶的調控，引自themedicalbiochemistrypage.org

對GP的磷酸化主要由糖原磷酸化酶激酶（PHK）進行，而可以磷酸化GS的激酶卻有很多，包括PKA、PKC、GSK、鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶2（CaMPK2）、酪蛋白激酶1（CK1）、酪蛋白激酶2（CK2）、AMPK、含PAS域的絲氨酸/蘇氨酸激酶（PASK）和p38MAPK等。但不同組織中會有所不同，骨骼肌中主要是PKA，PKC，CaMPK2，PHK和CK2。

糖原合酶的調控，引自themedicalbiochemistrypage.org

GS和GP的去磷酸化都由磷蛋白磷酸酶1（phosphoprotein phosphatase1，PP1）催化。PP1是由催化亞基和調節亞基組成的異二聚酶。人類的催化亞基（PPP1c）有三種編碼基因（PPP1CA、PPP1CB和PPP1CC），而調節亞基基因則有20多個。其中一些調節亞基還負責PP1與糖原的結合，所以也稱為糖原靶向蛋白（protein targeting to glycogen，PTG）。骨骼肌的PTG（GM）由PPP1R3A基因編碼，肝髒PTG（GL）由PPP1R3B編碼。R3C和R3D則相對普遍表達，也分别稱為R5和R6。另外，PTG也特指R5。

PTG是腳手架蛋白，可将PPP1c與特定糖原代謝酶共定位，從而使GS和GP脫磷酸化，增加糖原合成通量。據報道，在大腦的星形膠質細胞中過表達PTG，可以使糖原積累增加百倍以上，而将其敲低則會導緻糖原積累降低50%（IBRO Rep. 2016）。

糖原對人體非常重要。例如大腦中的糖原不僅作為應急能源儲備，而且也參與大腦的高級活動，如學習、記憶等。所以糖原代謝障礙會導緻多種疾病，如糖原累積症（Glycogen storage diseases (GSD）、拉福拉病（Lafora desease，LD）等。LD的重要特征是糖原沉積，形成拉福拉小體（LB）；糖原累積症分為十多種亞型，其中大部分也都會發生糖原沉積。

糖原分子巨大，含有5000多個殘基，要溶于水中其實是很困難的，與其結構十分類似的支鍊澱粉就是不溶的。糖原之所以能夠溶于水，與糖原顆粒的獨特結構有關。

糖原與支鍊澱粉的結構差異，引自Int J Mol Sci. 2017

一方面，糖原的分支是均勻的，所以最終形成球狀的可溶性分子。而支鍊澱粉的分支是成簇的，分支較少的區域會形成平行排列的螺旋，成為類似晶體的結構而難溶于水。糖原如果分支不足，或GS合成的直鍊過長，就容易産生類似澱粉的結構而沉澱。另一方面，糖原并非獨立存在，而是與多種相關蛋白結合，構成糖原顆粒。

糖原顆粒含有多種蛋白，引自Biochem J. 2012

圖中的LF和malin的缺陷都會導緻LD。LF是一種磷酸酶（laforin），可以結合到糖原表面。Malin是一種E3泛素連接酶。關于它們與糖原代謝和LD的關系有不同推測，現在看來比較合理的解釋應該是LF與糖原結合後募集malin，泛素化降解PTG和GS，避免産生過長直鍊而沉澱。

糖原合成過程中有時會被GS過度延伸。這樣的長鍊将被磷酸化以防止其纏繞在相鄰鍊上（澱粉降解過程中有類似反應）。磷酸基團會吸引laforin，再募集malin，泛素化并抑制GS。然後，Laforin會除去磷酸基團。

Laforin和Malin促進PTG的泛素化降解，引自J Biol Chem. 2008

該假設的一個實驗證據是，過表達無磷酸酶活性laforin的laforin缺陷型小鼠體内糖原被過度磷酸化，但既不是長鍊的也不是不溶的，這些小鼠不再形成LB。另一方面，過表達無磷酸酶活性laforin的malin缺乏小鼠中的糖原被過度磷酸化并長鍊化，這些小鼠繼續形成LB（Neuropediatrics. 2018）。

人體中肝糖原約占糖原總量的三分之一，肌糖原占三分之二。兩種組織中的糖原顆粒是不同的。骨骼肌中的稱為β-顆粒，直徑約為20-30 nm，分子量在百萬到千萬級别。肝髒中糖原含量更高，糖原顆粒（α-顆粒）也更大，直徑約100-300 nm，分子量可上億。

肝髒的α-顆粒是由一些β顆粒以西蘭花狀排列形成。β-顆粒代謝迅速，而肝α-顆粒代謝相對較慢。β-顆粒的中央是糖原蛋白（GN），外周是由糖鍊構成的同心層，最多可達12層。根據透射電鏡分析，β-顆粒中還含有更小的γ-顆粒，其直徑約3 nm，富含蛋白質。

三種糖原顆粒，引自J Biol Chem. 2018

一些研究表明，糖原顆粒的初始形成與肌動蛋白構成的細胞骨架有關。首先由GN的C-末端保守結構域DNIKKKL與肌動蛋白纖維結合，然後才會引發合成，再通過GS和GBE不斷延長和分支。

一種糖原顆粒形成模型，引自J Biol Chem. 2018

糖原的降解途徑其實有兩種，除經典的胞漿途徑外，還有一個溶酶體途徑，由溶酶體GAA（酸性α-葡萄糖苷酶）催化。這個途徑目前了解較少，可能與自噬有關。GAA的遺傳缺陷會導緻GSD2（Pompe disease，龐貝病）。

兩種糖原降解途徑，引自J Biol Chem. 2018

參考文獻：

1. E Ruchti, et al. Protein targeting to glycogen is a master regulator of glycogen synthesis in astrocytes. IBRO Rep. 2016 Oct 4;1:46-53.

2. Mitchell A Sullivan, et al. Pathogenesis of Lafora Disease: Transition of Soluble Glycogen to Insoluble Polyglucosan. Int J Mol Sci. 2017 Aug 11;18(8):1743.

3. Peter J Roach, et al. Glycogen and its metabolism: some new developments and old themes. Biochem J. 2012 Feb 1;441(3):763-787.

4. Carolyn A Worby, et al. Malin decreases glycogen accumulation by promoting the degradation of protein targeting to glycogen (PTG). J Biol Chem. 2008 Feb 15;283(7):4069-76.

5. Brandy Verhalen, et al. Lafora Disease: A Review of Molecular Mechanisms and Pathology. Neuropediatrics. 2018 Dec;49(6):357-362.

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