NCCN丨免疫治療相關毒性的管理指南2021.1版①（中文）

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a.在開始治療之前，應就免疫相關不良事件（irAEs）的預警症狀和體征對患者和護理人員提出忠告。參見免疫治療患者的宣教原則 （IMMUNO-B）。對于COVID-19，參見NCCNCOVID-19資源頁面。

b.對于聯合免疫治療方案的患者可能需要更密切的監測。有關監測建議，請參閱每個免疫治療藥物的處方信息。

腳注：

a. 症狀包括：發熱/畏寒/寒顫、荨麻疹/瘙癢、血管性水腫、潮紅/頭痛、高血壓、低血壓、呼吸短促、咳嗽/喘息、低氧血症、頭暈/暈厥、出汗和關節痛/肌痛。參閱每種免疫治療藥物的處方信息，以獲得預防輸液反應的預處理用藥推薦。

b. 有指征中斷治療或輸注，但對症治療（如抗組胺藥、對乙酰氨基酚、NSAIDS、麻醉劑、靜脈注射[IV]液）能快速緩解；有在用藥前24小時内預防性用藥的指征。

c. 時間延長（如，對于對症用藥和/或短暫中斷輸液不能快速緩解）；初步改善後症狀重現。有指征住院治療；緻命性後果；緊急幹預。

d. 如果在接受PD-L1抑制劑的患者中出現了對标準治療耐藥的輸注反應，則考慮改用PD-1抑制劑進行後續治療。目前還沒有數據來指導替代免疫檢查點抑制劑(ICIS)的使用。

a. 心肌炎症狀是非特異性的。這種情況很罕見，但可能很嚴重，病因上不是病毒感染所緻，與肌炎/重症肌無力相關，在聯合治療中更常見。在死亡病例中，死因為傳導異常，而射血分數正常。

b. 這也可能與胸腺瘤有關。

c. 評估相關的肌炎。

d. 建議在基線時行血脂套餐檢查來評估心血管風險，在基線時還需考慮使用肌鈣蛋白和NTproBNP來識别風險增加的人群。

e. 沒有免疫治療相關性心肌炎特異性改變證據；推薦考慮其他原因引起的心肌炎。

f. 參見免疫抑制原則(IMMUNO-A)。

g. 參見免疫治療再挑戰原則(IMMUNO-C)。

h. 嗎替麥考酚酯治療（0.5-1g q12h）。

i. 總量應為2g/kg，按藥品說明書分次給藥。

j. FDA批準的生物類似藥是英夫利昔單抗的合适替代品。

a. 以斑疹（扁平）和丘疹（突起）為特征。也稱為麻疹樣皮疹，是最常見的皮膚不良事件（AE）之一，經常影響上半身，向心性擴散，并可能與瘙癢有關。

b. 不到10%的體表面積（BSA）出現斑疹/丘疹，伴或不伴有症狀（如瘙癢、灼燒、緊繃）。

c. 10%-30%的BSA出現斑疹/丘疹，伴或不伴有症狀（如瘙癢、灼燒、緊繃）；日常生活活動使用工具（iADL）受限。

d. 30%以上的BSA出現斑疹/丘疹，伴或不伴有症狀；日常生活活動（ADL）中自我照顧受限。

e. 參見免疫抑制原則(IMMUNO-A)。

f. 參見免疫治療再挑戰原則(IMMUNO-C)。

g. 治療直至症狀改善至≤1級，然後在4-6周内逐漸減量。

e.參見免疫抑制原則(IMMUNO-A).

f.參見免疫治療再挑戰原則(IMMUNO-C).

g. 治療直至症狀改善至≤1級，然後在4-6周内逐漸減量。

h. 特征表現為劇烈的瘙癢感。

i. 輕微或局限性。

j. 嚴重或廣泛；間歇性；皮膚因抓撓而變化（如水腫、丘疹、脫皮、苔藓樣變、滲出/結痂）；ADL受限。

k. 嚴重或廣泛；持續性；影響ADL中自我照顧或睡眠。評估血清IgE和組胺水平；對于組胺升高者考慮口服抗組胺藥，對于IgE升高者考慮給予奧馬珠單抗。

l. 在某些情況下考慮暫停免疫治療。

m. 如果是門診患者，考慮使用窄帶UVB光療。

e.參見免疫抑制原則(IMMUNO-A).

f.參見免疫治療再挑戰原則(IMMUNO-C).

g. 治療直至症狀改善至≤1級，然後在4-6周内逐漸減量。

j. 嚴重或廣泛；間歇性；皮膚因抓撓而變化（如水腫、丘疹、脫皮、苔藓樣變、滲出/結痂）；ADL受限。

n. 特征為皮膚炎症和出現充滿液體的大疱。報道的最常見的irAE是大疱性類天疱瘡。

o. SJS、SJS/TEN重疊和TEN分别表現為真皮分離的體表面積<10%、10%-30%和>30%。該表現被被認為是影響皮膚和粘膜的超敏反應綜合征。

p. 皮膚活檢也可以在大疱周圍完整的皮膚上進行。應該進行兩次活檢，其中一個樣本要送檢在生理鹽水中進行直接免疫熒光檢測。

q. 對于自身免疫/irAE相關的大疱性疾病，可以考慮進行以下血清學檢查：大疱性類 天疱瘡抗體、橋粒芯蛋白1,3（天疱瘡）抗體、抗皮膚抗體或間接免疫熒光。

r. 無症狀；水疱覆蓋體表面積（BSA）＜10%。

s. 水疱占BSA的10%-30%；有疼痛的水疱；日常生活活動使用工具（iADL）受限。

t.水疱超過BSA的30%；日常生活活動（ADL）中自我照顧受限。

u. 水疱超過BSA的30%；與體液或電解質異常有關；需要收住重症監護室（ICU）或燒傷病房治療。

v. 利妥昔單抗1000mg 每2周1次，共2劑（同時與遞減的糖皮質激素療程聯用），然後根據需要在 第12和18個月給與利妥昔單抗500mg維持治療。

a. 空腹血糖< 200mg /dL應根據國家/機構指南和/或由患者的初級保健醫生(PCP)或内分泌科醫生管理。

b. 考慮檢測HgA1c。

c. 大劑量皮質類固醇可誘發或加劇高血糖。如有症狀和/或持續不受控制，考慮轉到内分泌科給予适當的處理。

d. 糖尿病酮症酸中毒（DKA）的症狀可能包括過度口渴、尿頻、全身無力、嘔吐、神志不清、腹痛、皮膚幹燥、口幹、心率加快、呼吸時出現水果味。

e. 對于血糖水平>200mg/dL（通常為300-500mg/dL）的重症/表現不适的患者，提示應立即/緊急評估DKA。

f. 發生Ⅰ型糖尿病的情況罕見，但如果不提供胰島素治療則可能危及生命。一旦确診為新 的I型糖尿病，應由内分泌團隊指導下進行管理和監測。可能不存在自身抗體。

g. 評估胰腺外分泌功能不全的體征/症狀，并在必要時補充治療。

h. 沒有足夠的證據表明皮質類固醇可以逆轉免疫治療誘導的I型糖尿病，并且可能使血糖控制更複雜。

i. 參見免疫治療再挑戰原則(IMMUNO-C)。

j. 學會指南包括但不限于：靜脈輸液±補鉀、靜脈輸注胰島素、每小時監測血糖、血清酮體、血液pH和陰離子間隙。

k. TSH升高，遊離T4正常。

l. TSH升高（>10）、遊離T4低，有臨床症狀。

m. 對于基線甲狀腺功能無異常或無症狀的患者，如有指征，可将甲狀腺功能檢測間隔延長到每12-18周。

n. 左旋甲狀腺素1.6μg/kg 口服 qd，目标是使TSH達到參考範圍或适合某個年齡段的範圍；對甲狀腺補充敏感的患者群體（例如，老年人群或有合并症的患者），可以減量10%以避免發生甲亢。對于TSH>10、遊離T4低的年輕健康患者，完全替代劑量估計為1.6mcg/kg 。對于老年患者、冠心病(CAD)患者和/或根據醫生的建議，該劑量可以減少10%或更多。另外，對于老年患者或有伴發疾病(包括冠心病)的患者，也可以考慮開始劑量為50-100mcg ，并在4-6周後随訪TSH水平，并進一步調整劑量，以達到參考範圍内的TSH。對于亞臨床甲狀腺功能減退症和/或老年患者或潛在CA、TSH>10且遊離T4正常的患者，治療方案可能包括上述劑量選擇；或者，由于這些患者甲狀腺功能完好，大多數情況下可以考慮經驗性補充左旋甲狀腺素劑量~50-100 mcg，而不是基于體重的劑量。

o. 确定為TSH抑制可能表現為：a）如果遊離T4正常，則為亞臨床；b）如果遊離T4高，則有臨床表現。TSH抑制（<0.01）大多是由于一過性或進行性無痛性甲狀腺炎所緻。大多數甲狀腺功能亢進症患者都沒有症狀。症狀，如果存在，可能包括心悸，怕熱，煩躁或焦慮，輕微震顫，和/或體重減輕。考慮檢測甲狀腺自身抗體(如抗甲狀腺過氧化物酶(TPO)和抗甲狀腺球蛋白(TG))，但與檢查點抑制劑甲狀腺炎的相關性仍不清楚。

p. 檢查點免疫治療的甲狀腺毒症通常持續4-6周。持續性甲狀腺功能亢進症患者可考慮檢測促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)或促甲狀腺免疫球蛋白(TSI)或行甲狀腺攝取掃描來評估Graves病。

i. 參見免疫治療再挑戰原則(IMMUNO-C)。

q. 垂體炎可能會出現頭痛、頭暈、惡心/嘔吐、食欲減退和/或嚴重疲勞等症狀。患者可能出現低血壓、嗜睡或意識不清。實驗室檢查通常顯示ACTH降低，皮質醇降低，有時還會出現血清鈉降低或其他垂體激素異常。發生急性繼發性腎上腺皮質功能不全時，促腎上腺皮質激素刺激試驗是正常的，不應排除垂體炎。症狀可以是急性的或亞急性的。

r. 如果患者有多尿/多飲且血清鈉升高，考慮尿崩症的相關檢查；但是，這非常罕見，隻有少數病例報告，更多的是由于腫瘤轉移。

s. 抗PD-1/PD-L1治療的垂體炎在MRI上可能不像抗CTLA-4相關的垂體炎那樣表現出典型的垂體增大和強化。

t. 如果出現嚴重的急性症狀，如擔心視交叉壓迫或腫塊效應，可以考慮使用大劑量類固醇(如潑尼松/甲強龍1mg/kg/天)，直到症狀消失(1-2周)，然後迅速減至生理替代的劑量。一些研究表明，使用大劑量類固醇治療垂體炎的患者死亡率增加。

u. 垂體損傷（或繼發性腎上腺功能不全）的激素替代治療應包括類固醇替代治療。門診患者一般以氫化可的松20mg/AM和10mg/PM作為起始劑量。氫化可的松替代治療的進一步滴定最好由内分泌學家來指導。出現急性症狀或住院的患者可能需要應激劑量的氫化可的松(例如，50mg q6-8h)和請内分泌會診。患者可能需要終生生理性補充激素。

v.有關左旋甲狀腺素劑量的信息，請參見ICI_ENDO-2中的臨床(明顯的)原發性甲狀腺功能減退症。

w.對于中樞性腺功能減退症(低LH、低FSH和低性激素，不是由于潛在疾病引起的)，如果沒有其他禁忌症，可以考慮在男性補充睾酮、絕經前女性中補充雌激素。

a. 如果診斷性檢查表明中樞性甲狀腺功能減退(ICI_ENDO-3)和/或中樞/繼發性腎上腺皮質功能亢進(ICI_ENDO-4)，請參閱相應頁面以獲取治療推薦。

b. 休息後可以緩解。

c. 休息後不能緩解；日常生活能力（ADL）受限。

d. 休息後不能緩解，自我照顧受限。

e. 根據體征和實驗室檢查結果，處理可能包括水化、藥物調整、宣教、飲食和睡眠衛生。如果症狀與免疫治療無關，請參閱《NCCN癌症相關疲勞指南》。

a. 症狀包括：水樣腹瀉、痙攣、裡急後重、腹痛、血便和粘液便、發熱、夜間排便。血便和/或發熱應及時進行更徹底的有關感染和其它胃腸道出血原因的檢查，包括消化性潰瘍病（PUD）和惡性腫瘤出血。

b. 在進行免疫相關不良事件（irAE）治療之前，不必等待檢測結果。

c. 如果乳鐵蛋白陽性，強烈建議在出現症狀的前兩周内早期進行内窺鏡檢查或柔性乙狀結腸鏡活檢。每兩個月檢查一次鈣衛蛋白，監測趨勢并指導治療。恢複正常/陰性後停止治療。

d. 排便每天超過基礎水平，但少于4次且沒有結腸炎症狀。

e. 排便每天超過基礎水平，4-6次、有結腸炎症狀、不影響ADL。

f. 靜脈注射類固醇是首選，因為口服可能會造成吸收障礙。

g. 排便每天超過基礎水平，大于6次、有結腸炎症狀、影響ADL、血液動力學不穩定、住院治療、其他嚴重并發症（如缺血性腸病、穿孔、中毒性巨結腸）。

h. 參見免疫抑制原則(IMMUNO-A)。

i. 參見免疫治療再挑戰原則(IMMUNO-C)。

j .如果進展，考慮進行糞便檢測以排除感染性病因。

k. 如果乳鐵蛋白或鈣衛蛋白陽性，考慮行内鏡檢查。

l. 适時轉換為潑尼松。

m. 治療直至症狀改善至≤1級，然後在4-6周内逐漸減量。如果使用英夫利昔單抗或維多珠單抗，應嘗試在4周内逐漸減少類固醇的使用，以最大程度地減少感染并發症。

n. 腫瘤壞死因子α（TNF-α）阻滞劑或整合素阻滞劑的治療持續時間尚未明确定義；證據支持最多3次（第0、2和6周），并與降低複發率相關。複查内鏡以評估内鏡下愈合情況可能有助于指導結腸炎的治療持續時間，但這不是必需的。參見免疫抑制原則(IMMUNO-A)。

o. 批準的生物類似藥是英夫利昔單抗的合适替代品。

p. 在接受第一劑英夫利昔單抗或維多珠單抗之前應先進行結核試驗檢查。無需為等待檢查結果而暫停治療。

q.考慮用托法替尼治療英夫利昔單抗或維多珠單抗難治性結腸炎(Esfahani K et al. N Engl J Med2020;382;2374-2375)

r. 根據機構的條件和專業知識，可考慮将糞便移植治療免疫抑制劑難治性結腸炎。

h. 參見免疫抑制原則(IMMUNO-A)。

i. 參見免疫治療再挑戰原則(IMMUNO-C)。

s. 丙氨酸轉氨酶（ALT）和天冬氨酸轉氨酶（AST）升高。

t. 在危及生命的轉氨酶升高的情況下，在等待結果時考慮開始使用類固醇治療。

u. 病毒性病因可能包括甲/乙/丙/戊型肝炎；巨細胞病毒；EBV；單純疱疹病毒、VZV；HIV。

v.要考慮的實驗室檢查包括銅藍蛋白、α-1-抗胰蛋白酶、鐵蛋白、抗核抗體滴度、線粒體抗體M2、平滑肌抗體、肝/腎微粒體1型抗體、IgG、IgM、組織轉谷氨酰胺酶IgA和IgG、TSH、鐵和轉鐵蛋白。

w. 當肝酶顯示持續改善或恢複至≤G1，開始逐漸減少類固醇的劑量，之後至少在1個月的時間内繼續逐漸減量，并密切随訪，以指導逐漸減量的時間。根據需要重新增加劑量。

x.考慮在開始使用類固醇的早期同時使用嗎替麥考酚酯。

y. 嗎替麥考酚酯治療（0.5-1g q12h）可考慮用于盡管給與大劑量類固醇但仍表現為持續性重型肝炎的患者。當LFTs改善到≤1級時，并在類固醇減量完成後，考慮同時停用嗎替麥考酚酯。

z. AST、ALT、膽紅素、CMV、CBC和凝血因子。

i. 參見免疫治療再挑戰原則(IMMUNO-C)。

aa. 輕度胰腺炎的症狀包括：惡心、腹脹、打嗝、腹痛或背痛。

bb. 炎症性腸病、腸易激綜合征、腸梗阻、胃輕癱、惡心/嘔吐、藥物、酒精、和/或糖尿病。

cc. 如果臨床不懷疑胰腺炎的可能，則不必常規檢測澱粉酶/脂肪酶評估。參見免疫檢查點抑制劑的常規監測原則(IMMUNO-1)。

h. 參見免疫抑制原則(IMMUNO-A)。

i. 參見免疫治療再挑戰原則(IMMUNO-C)。

dd. 無需常規影像學監測潛在的胰腺炎。

ee.為具有急性胰腺炎症狀和體征者提供标準化的醫療護理，包括住院、積極的液體複蘇和疼痛控制。胰腺炎的管理和随訪應由胃腸病科/胰腺專科醫師指導。

ff. 具有以下特征之一：澱粉酶/脂肪酶升高>3×ULN、或CT影像學表現、或臨床表現考慮胰腺炎。

gg. 具有以下三個特征中的2項：澱粉酶/脂肪酶升高>3×ULN±CT影像學表現±臨床表現考慮胰腺炎。

hh.澱粉酶/脂肪酶升高±影像學表現±劇烈腹痛或嘔吐和血流動力學不穩定。

ii. 評估胰腺外分泌功能不全的體征/症狀和/或糖尿病，并在必要時行補充治療。随着時間的推移進行随訪以監測胰腺功能不全。

jj. 治療直至症狀改善至≤1級，然後在4-6周内逐漸減量。

a. 臨床症狀：關節疼痛、腫脹；炎性症狀：靜息後僵硬、熱敷改善。

b. 嚴重程度輕微或僅有1個關節受累。

c. ADLs受限，存在關節磨損。

d. 參見免疫抑制原則(IMMUNO-A)。

e.考慮其他非阿片類藥物，如COX2抑制劑或加巴噴丁/普瑞巴林。

f. 參見免疫治療再挑戰原則(IMMUNO-C)。

g .治療直至症狀改善至≤1級，然後在4-6周内逐漸減量。

h. 如果需要長期使用類固醇，參見IMMUNO-A。

i. 如果重複給藥後關節炎惡化到日常活動受限或患者生活質量嚴重受損的程度，則考慮停止免疫治療。

j. FDA批準的生物類似藥是英夫利昔單抗的合适替代品。

k. FDA批準的生物類似藥是阿達木單抗的合适替代品。

l. FDA批準的生物類似藥是依那西普的合适替代品。

m. 如果在開始治療時ESR、CRP升高，考慮用作療效監測指标。

d. 參見免疫抑制原則(IMMUNO-A)。

f. 參見免疫治療再挑戰原則(IMMUNO-C)。

g .治療直至症狀改善至≤1級，然後在4-6周内逐漸減量。

j. FDA批準的生物類似藥是英夫利昔單抗的合适替代品。

n. 肌痛是一種以肌肉或肌肉群引起的明顯不适感為特征的病症。

o. 肌炎是一種以骨骼肌炎症和/或無力為特征的疾病。

p. 中度疼痛伴有無力或肌酸激酶或醛縮酶升高；ADLs中自我照顧受限。

q . 對于肌痛，中度疼痛伴有無力；疼痛使工具性日常生活活動受限。肌炎，無力伴或不伴疼痛；日常生活活動中自我照顧受限。

r. 僅适用于肌炎；如有指征，緊急幹預。

s. FDA批準的生物類似藥是利妥昔單抗的合适替代品。

d. 參見免疫抑制原則(IMMUNO-A)。

t. GCA症狀：視覺症狀、頭痛、頭皮觸痛、颌跛。

u. Calabrese C, Kirchner E,KontziasK,et al. Rheumatic immune-related adverse events of checkpoint therapy forcancer: case series of a newnosologicalentity.RMD Open 2017;3:e000412; Calabrese C,CappelliLC,KostineM, et al.Polymyalgiarheumatica-like syndrome from checkpoint inhibitortherapy: case series and systematic review of the literature. RMD Open2019;5:e000906.

v. 輕微疼痛和/或僵硬，日常生活活動能力不受限。

w. 疼痛和/或僵硬，日常生活中使用工具或自我照顧受限。

x.巨細胞動脈炎患者減量需要更慢。GoldsteinBL, Gedmintas L,Todd DJ. Drug-associated polymyalgiarheumatica/giantcell arteritisoccurring in two patients after treatment with ipilimumab, an antagonist of CTLA-4. Arthritis Rheumatol2014;66:768-769; Micaily I, Chernoff M.An Unknown Reaction to Pembrolizumab:Giant Cell Arteritis. AnnOncol.2017;28:2621-2622, Calabrese LH, Calabrese C, Cappelli LC. Rheumatic immune-related adverseevents from cancer immunotherapy. Nat Rev Rheumatol 2018;14:569-579.

y. Stone J, et al. NewEnglJMed 2017:377:317-328.

長三角肺癌協作組

為了推動肺癌規範化診治及創新研究，2019年12月底，由上海交通大學附屬胸科醫院、***總醫院、浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院等40餘家來自江、浙、滬、贛、閩、皖地區的醫療機構，共同成立“長三角肺癌協作組”。上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科陸舜教授說，臨床醫學的進步往往離不開創新研究，而在肺癌診治領域中，依然有很多問題亟待解決，其中就包括對非小細胞肺癌和小細胞肺癌的研究。成立協作組的目的，是通過設計、開展肺癌研究領域的多中心臨床試驗及轉化研究，特殊病例多中心會診等，為肺癌臨床實踐提供高級别的循證醫學證據，促進長三角地區肺癌的診療、轉化研究的創新性及前沿性，提高東部地區肺癌的診治水平和國際影響力。

本文作者

林彩俠

e藥安全創始人 主編